Raclエフェクター分子の網羅的な機能抑制による神経細胞移動の分子機構の解明

• Project/Area Number: 17700308
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Neuroscience in general
• Research Institution: Keio University (2007); Kyoto University (2005-2006)
• Principal Investigator: 川内 健史 Keio University, 医学部, 講師 (60397544)
• Project Period (FY): 2005 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2007: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2006: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2005: ¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 神経細胞移動 / 大脳皮質 / 発生・分化 / Rac1 / Cdk5 / JNK / 滑脳症 / p27(kip1) / 大脳皮質形成 / p27 / 細胞周期 / アクチンフィラメント / Cofilin / 細胞形態変化 / 微小管 / MAP1B / 神経変性疾患

Research Abstract

大脳皮質形成過程において、脳室近傍で誕生した未成熟神経細胞は軟膜側の特定の位置まで移動する。この神経細胞移動は1)脳室帯を出て多極性細胞になる段階、2)多極性細胞が一本の先導突起をもつ双極性細胞へと移行し、極性をもって軟膜側へと移動する段階、の2段階に大別され、それぞれ1)のステップはPVH病と、2)のステップは滑脳症との関連が示唆されている。以前我々は、低分子量G蛋白質Rac1が1)、2)両方のステップを制御していることを明らかにしていることから(EMBO J. 2003)、本研究では特にRac1の上流および下流の経路を調べることにより、大脳皮質形成およびその異常による脳神経疾患の機構を分子レベルで理解することを目指してきた。本研究において我々は、Cdk5-p27経路がアクチン細胞骨格を調節することにより1)のステップを制御することを明らかにし(Nature Cell Biol. 2006)、さらに2)のステップに関与するRac1-JNK経路の下流分子として微小管調節因子MAP1Bの役割を報告した(BBRC 2005)。また、Raclの上流制御因子として、以前に我々が明らかにしてきたSTEF/Tiamlに加え、P-Rex1も神経細胞移動に関与することも報告している(J.Neurosci. 2005)。さらに我々は1)のステップに関与するCdk5の上流因子を探索することにより、RaclがCdk5-p27経路の上流で機能することを示唆する結果を得ている。これらの結果に加え、JNKが滑悩症の原因遺伝子産物DCXをリン酸化すること、RaclがPVH病の原因遺伝子産物であるFilamin Aと結合することなどを総合することにより、大脳皮質形成における神経細胞移動の分子機構およびこれと脳神経疾患との関連の一端が明らかになったと考える(Dev. Neurosci. 2008)。

Research Products

• [Journal Article] Molecular Pathways Regulating Cytoskeletal Organization and Morphological Changes in Migrating Neurons (2008)
  • Author(s): Takeshi Kawauchi et. al.
  • Journal Title: Developmental Neuroscience 30 Pages: 36-46
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cdk5 phosphorylates and stabilizes p27kip1 contributing to actin organization and cortical neuronal migration (2006)
  • Author(s): Takeshi Kawauchi et al.
  • Journal Title: Nature Cell Biology 8・1 Pages: 17-26
• [Journal Article] CDK阻害タンパク質p27kip1はCdk5によってリン酸化・安定化され、アクチン細胞骨格の動態および神経細胞移動を制御する (2005)
  • Author(s): 川内 健史 ら
  • Journal Title: 細胞工学 25・5 Pages: 514-515
• [Journal Article] MAP1B phosphorylation is differentially regulated by Cdk5/p35, Cdk5/p25 and JNK (2005)
  • Author(s): Takeshi Kawauchi et al.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications 331・1 Pages: 50-55
• [Journal Article] Involvement of a Rac activator, P-Rex1, in neurotrophin-derived signaling and neuronal migration (2005)
  • Author(s): Masato Yoshizawa et al.
  • Journal Title: Journal of Neuroscience 25・17 Pages: 4406-4419
• [Journal Article] Ptf1a, a bHLH transcriptional gene, defines GABAergic neuronal fates in cerebellum (2005)
  • Author(s): Mikio Hoshino et al.
  • Journal Title: Neuron 47 Pages: 201-213
• [Journal Article] 大脳皮質形成における神経細胞移動の分子機構 (2005)
  • Author(s): 川内 健史 ら
  • Journal Title: 神経研究の進歩 49・1 Pages: 54-66
• [Journal Article] 神経細胞移動の細胞内メカニズム (2005)
  • Author(s): 星野 幹雄 ら
  • Journal Title: 脳21 8・3 Pages: 29-33
• [Presentation] The roles of Cdk5 and p27(kip1) in migration and morphological changes of cortical immature neurons (2008)
  • Author(s): Takeshi Kawauchi
  • Organizer: Recent Progress On Cdk5 Research: International Exchange Among Asian Young Researchers
  • Place of Presentation: 八王子セミナーハウス(東京)
  • Year and Date: 2008-02-28
• [Presentation] Molecular analysis for Cdk5 pathway and cortical neuronal migration (2008)
  • Author(s): Takeshi Kawauchi, et. al.
  • Organizer: Global COE Program -Center for Human Metabolomic Systems Biology- Workshop
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学医学部(東京)
• [Presentation] 移動神経細胞の形態変化の経時的観察とその制御因子の探索 (2008)
  • Author(s): 西村 高見, ら
  • Organizer: 第2回 神経発生討論会
  • Place of Presentation: 自然科学研究機構(愛知)
• [Remarks]
  • URL: http://wed.sc.itc.keio.ac.jp/anatomy/kawauchi/