記憶とシナプス維持過程を制御するδ2グルタミン酸受容体-新しい活性化機構の解明

• Project/Area Number: 17700316
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Neuroscience in general
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 掛川 渉 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (70383718)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000); Fiscal Year 2006: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2005: ¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
• Keywords: δ2グルタミン酸受容体 / 長期抑圧(LTD) / イオン透過性 / シナプス形成 / 小脳 / プルキンエ細胞 / ノックアウトマウス / トランスジェニックマウス

Research Abstract

小脳平行線維一プルキンエ細胞シナプスにおける長期抑圧現象(LTD)は、運動に関する学習・記憶の素過程と考えられ、その分子機構について精力的な解析がなされている。小脳LTD誘発の鍵を握る分子の1つとして、プルキンエ細胞に特異的に発現するδ2型グルタミン酸受容体(以下、δ2受容体と略す)があり、δ2受容体発現を欠く遺伝子欠損マウス(以下、δ2欠損マウスと略す)は、小脳失調や運動学習障害を示し、また小脳LTDを誘発させることができない。同時に、δ2欠損マウスにおける平行線維-プルキンエ細胞シナプスの数は、正常マウスに比べ、激減していることから、δ2受容体は、機能的なシナプス可塑性と形態的なシナプス形成・維持の2つの過程を制御するユニークな「記憶素子」として注目されている。しかしながら、δ2受容体の活性化機構についてはまったく明らかにされていない。そこで本研究では、δ2受容体の活性化機構を、トランスジェニックマウスと電気生理学・行動学的実験手法を有機的に組み合わせた新しいアプローチにより追究した。
平成17年度に報告した、δ2受容体アミノ酸配列に保存された推定上のリガンド結合領域を潰した変異体の研究成果に引き続き、平成18年度には、δ2受容体を介したCa2+流入を抑制するように施した変異体をプルキンエ細胞特異的に発現させた"レスキューマウス"の作製および解析を終了させた。このマウスは、δ2欠損マウスにみられる小脳失調、小脳LTD欠如およびシナプス機能異常など、すべての病的表現型を回復させた。従って、脳内で機能するδ2受容体は、δ2受容体を介したCa2+流入を必要としないことが示唆された。尚、上記成果は、2007年3月に、Journal of Physiology(London)誌に掲載された。また、平行線維-プルキンエ細胞シナプスの機能について、いくつかの新しい知見を得ており、European Journal of Neuroscience誌、Journal of Neuroscience誌、Brain Research誌等に、その結果を報告した。

Research Products

• [Journal Article] Ca^<2+> permeability of the channel pore is not essential for the δ2 glutamate receptor to regulate synaptic plasticity and motor coordination. (2007)
  • Author(s): Kakegawa, W., Miyazaki, T., Hirai, H., Motohashi, J., Mishina, M., Watanabe, M., Yuzaki, M.
  • Journal Title: The Journal of Physiology (London) 579.3 Pages: 729-735
• [Journal Article] Impaired cerebellar development and function in mice lacking CAPS2, a protein involved in neurotrophin release. (2007)
  • Author(s): Sadakata, T., Kakegawa, W., Mizoguchi, A., Washida, M., Katoh-Semba, R., Shutoh, F., Okamoto, T., Nakashima, H., Kimura, K., Tanaka, M., Sekine, Y., Itohara, S., Yuzaki, M., Nagao, S., Furuichi, T.
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience 27 Pages: 2472-2482
• [Journal Article] The extreme C-terminus of GluRδ2 is essential for long-term depression in cerebellar slices. (2007)
  • Author(s): Kohda, K., Kakegawa, W., Matsuda, M., Nakagami, R., Kakiya, N., Yuzaki, M.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience (In press)
• [Journal Article] Ho15J-a new hotfoot allele in a hot spot in the gene encoding the δ2 glutamate receptor. (2007)
  • Author(s): Motohashi, J., Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • Journal Title: Brain Research 1140 Pages: 153-160
• [Journal Article] ERK1/2 but not p38 MAP kinase is essential for the long-term depression in mouse cerebellar slices. (2006)
  • Author(s): Ito-Ishida, A., Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience Pages: 1617-1622
• [Journal Article] A mechanism underlying AMPA receptor trafficking during cerebellar long-term potentiation. (2005)
  • Author(s): Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • Journal Title: Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 Pages: 17846-17851
• [Journal Article] Induction of long-term depression and phosphorylation of the δ2 glutamate receptor by protein kinase C in cerebellar slices. (2005)
  • Author(s): Kondo, T., Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience 22 Pages: 1817-1820
• [Journal Article] Differential roles of glial and neuronal glutamate transporters in Purkinje cell synapses. (2005)
  • Author(s): Takayasu, Y., Iino, M., Kakegawa, W., Maeno, H., Watase, K., Wada, K., Yanagihara, D., Miyazaki, T., Komine, O., Watanabe, M., Tanaka, K., Ozawa, S.
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience 25 Pages: 8788-8793
• [Journal Article] Rescue of abnormal phenotypes of the δ2 glutamate receptor-null mice by mutant δ2 transgenes. (2005)
  • Author(s): Hirai, H., Miyazaki, T., Kakegawa, W., Matsuda, S., Mishina, M., Watanabe, M., Yuzaki, M.
  • Journal Title: EMBO Reports 6 Pages: 90-95
• [Journal Article] イオンチャネル最前線update-グルタミン酸受容体チャネルとシナプス可塑性:海馬CA3シナプスにおける入力・サブユニット特異的AMPA受容体輸送機構- (2005)
  • Author(s): 掛川 渉, 小澤瀞司
  • Journal Title: 医学のあゆみ Pages: 214-221
• [Journal Article] イオンチャネル最前線update-グルタミン酸受容体チャネル- (2005)
  • Author(s): 小澤瀞司, 掛川 渉
  • Journal Title: 医学のあゆみ Pages: 139-145