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γPKC遺伝子変異による脊髄小脳変性疾患-分子機序解明と新たな治療法探索-

Research Project

Project/Area Number 17700351
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Neurochemistry/Neuropharmacology
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

関 貴弘  広島大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助手 (50335650)

Project Period (FY) 2005 – 2006
Project Status Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help
¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2005: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,600,000)
Keywords脊髄小脳失調症(SCA) / プロテインキナーゼCγ / 凝集体形成 / ユビキチン・プロテアソーム系 / 小胞体ストレス / 小脳プルキンエ細胞 / プロテインキナーゼCγ(γPKC) / 神経細胞死
Research Abstract

昨年度は遺伝性脊髄小脳失調症14型(SCA14)の原因として同定された変異γPKCは(1)細胞内で凝集体を形成すること(2)アポトーシス性細胞死を引き起こすこと(3)凝集体形成によりユビキチン・プロテアソーム系(UPS)の機能低下を引き起こすこと、を明らかにした。本年度は変異γPKCが細胞死を引き起こすメカニズムをより詳細に検討するとともに、SCA14の病変部位である小脳プルキンエ細胞に対する変異γPKC発現の影響を検討し、以下の結果が得られた。
(1)変異γPKC凝集体形成は小胞体ストレスを誘発する。
変異γPKC-GFP凝集体の見られるCHO細胞では、小胞体ストレスのマーカーであるPERKのリン酸化およびCHOPの核内発現増大が観察された。これは、CHO細胞にプロテアソーム阻害薬であるlactacystinを処置することによっても誘発された。
(2)変異γPKCは初代培養小脳プルキンエ細胞においても凝集体を形成する。
マウス胎児由来の小脳初代培養細胞を作製し、アデノウイルスベクターによりプルキンエ細胞選択的に変異γPKC-GFPに発現させると、多くの細胞で凝集体形成が観察された。
(3)変異γPKCはプルキンエ細胞の樹状突起面積を減少させる。
広範囲に分布する樹状突起を持つ小脳プルキンエ細胞に対し、変異γPKC-GFP発現は樹状突起の分布面積を有意に減少させた。この減少は変異γPKC-GFPの凝集体有無に関係なく観察された。
以上の結果より、SCA14において発見された変異γPKCの凝集体はUPSの機能低下を引き起こし、小胞体ストレスを誘発することにより、アポトーシス性細胞死を引き起こすことが示唆された。また、小脳プルキンエ細胞においても変異γPKCは凝集体を形成するものの、樹状突起分布面積を減少させる作用は凝集体の有無に関係ないことから、変異γPKCの易凝集性以外の特性の変化がプルキンエ細胞の樹状突起を減少させ、SCA14患者で観察される小脳皮質の萎縮を引き起こすのではないかと示唆される。

Report

(2 results)
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2006 2005

All Journal Article (7 results)

  • [Journal Article] Fused protein of δPKC activation loop and PDK1-interactingfragment (δAL-PIF) functions as a pseudosubstrate and an inhibitory molecule for PDK1 when expressed in cells.2006

    • Author(s)
      Seki, T. et al.
    • Journal Title

      Genes to Cells 11

      Pages: 1051-1070

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] R659S mutation of γPKC is susceptible to cell death : Implication of this mutation/polymorphism in the pathogenesis of retinitis pigmentosa.2006

    • Author(s)
      Mochizuki, H. et al.
    • Journal Title

      Neurochemistry International 49

      Pages: 669-675

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Identification of a new family of spinocerebellar ataxia type 14 (SCA14) in the Japanese SCA population by the screening of PRKCG exon 4.2006

    • Author(s)
      Hiramoto, K. et al.
    • Journal Title

      Movement Disorders 21

      Pages: 1355-1360

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Identification of a new family of spinocerebellar ataxia type 14 (SCA14) in the Japanese SCA population by the screening of PRKCG exon 4.2006

    • Author(s)
      Hiramoto, K. et al.
    • Journal Title

      Movement Disorders (in press)

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Mutant protein kinase C gamma found in spinocerebellar ataxia type 14 is susceptible to aggregation and causes cell death.2005

    • Author(s)
      Seki, T. et al.
    • Journal Title

      The Journal of Biological Chemistry 280

      Pages: 29096-29106

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Phosphorylation of PKC activation loop plays an important role in receptor-mediated translocation of PKC.2005

    • Author(s)
      Seki, T. et al.
    • Journal Title

      Genes to Cells 10

      Pages: 225-239

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Effects of continuous administration of paroxetine on ligand binding site and expression of serotonin transporter protein in mouse brain.2005

    • Author(s)
      Hirano, K. et al.
    • Journal Title

      Brain Research 1053

      Pages: 154-161

    • Related Report
      2005 Annual Research Report

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Published: 2005-04-01   Modified: 2016-04-21  

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