心筋シミュレータを用いた定量的な薬効予測システムの研究

• Project/Area Number: 17700393
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Biomedical engineering/Biological material science
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 皿井 伸明 Kyoto University, 医学研究科, 科学技術振興講師 (00335259)
• Project Period (FY): 2005 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000); Fiscal Year 2007: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2006: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2005: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
• Keywords: 心筋細胞数理モデル / 薬物作用 / simBio / 最適化 / 心筋細胞モデル / 生体シミュレーション

Research Abstract

今年度はヒトにおける薬効を推測しうるシステムの研究に取り組み、一定の成果を収めた。そのためにはシステム全般の改良に取り組む必要があった。すなわち、シミュレーションシステムsimBioの改良と更新、最適化プログラムの高速・高機能化、モルモット実心臓から最適化に適した記録を取得する手法の開発、ヒト心筋細胞数理モデルの開発、ヒト心筋における不整脈の再現に取り組んだ。
最適化プログラムでは、数理モデルのパラメータ空間であらかじめ計算結果を生成しておき、多数の入力データに対して高速に評価することを可能とした。最適化手法としては応答曲面法を実装し、パラメータ空間を可視化して最適解を求めることが出来た。これを用いて、13種類の薬剤投与実験結果を解析したところ、個々の薬剤について知られている作用を説明しうる結果が得られた。また分散計算ルーチン、最適化評価関数計算ルーチンを統合し、マニュアルを整備し、利用手順を簡便化してパッケージ化し、公開の準備を整えた。ランゲンドルフ灌流下のモルモット心臓標本から心筋活動電位と収縮張力を同時記録することで、よりシステムの精度を向上させた。ヒトでの催不整脈の評価に利用するため、ヒト心筋から得られたイオンチャネル電流記録などに基づき、ヒト心筋細胞数理モデルを開発している。ヒトからのデータはモルモット等の実験動物と比して限られているため、包括的モルモット心筋数理モデルを基準として機能要素をヒトのモデルに置き換えて実現している。そして、これを用いて自発性脱分極の再現に取り組んだところ、細胞内カルシウム動態に外乱を与えることで、後期再分極を再現しうることを発見した。

Research Products

• [Journal Article] Acceleration of sensitivity analysis by distributed computation. (2007)
  • Author(s): Sarai N
  • Journal Title: Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 1 Pages: 1144-1147
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Ca^<2+> transporters and channels in the cardiac cell volume regulation (2007)
  • Author(s): Takeuchi A, Tatsumi S, Sarai N, Terashima K, Matsuoka S, Noma A
  • Journal Title: Ann N Y Acad Sci 1099 Pages: 377-382
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Resistance of cardiac cells to NCX knockout: a model study (2007)
  • Author(s): Noble D, Sarai N, Noble PJ, Kobayashi T, Matsuoka S, Noma A
  • Journal Title: Ann N Y Acad Sci 1099 Pages: 306-309
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ionic Mechanisms of Cardiac Cell Swelling Induced by Blocking Na+/K+ Pump As Revealed by Experiments and (2006)
  • Author(s): Takeuchi A, Tatsumi S, Sarai N, Terashima K, Matsuoka S, Noma A
  • Journal Title: The Journal of General Physiology 128・5 Pages: 495-507
• [Journal Article] A Simulation Study to Rescue the Na+/Ca2+ Exchanger Knockout Mice. (2006)
  • Author(s): Sarai N, Kobayashi T, Matsuoka S, Noma A
  • Journal Title: The Journal of Physiological Sciences 56・3 Pages: 211-217
  • NAID: 10020331558
• [Journal Article] Modeling Cl- homeostasis and volume regulation of the cardiac cell. (2006)
  • Author(s): Terashima K, Takeuchi A, Sarai N, Matsuoka S, Shim EB, Leem CH
  • Journal Title: Philosophical Transactions of Royal Society Series A on 'Biomathematical Modelling' 364・1842 Pages: 1245-1265
• [Journal Article] Kyotoモデル-心筋細胞の包括的数理モデル (2006)
  • Author(s): 皿井伸明, 野間昭典
  • Journal Title: 医学のあゆみ 217 Pages: 616-622
• [Journal Article] simBio : A Java package for the development of detailed cell models. (2006)
  • Author(s): Sarai N, Matsuoka S, Noma A.
  • Journal Title: Progress in Biophysics and Molecular Biology 90・1-3 Pages: 360-377
• [Journal Article] 包括的心筋細胞モデル(京都モデル) (2005)
  • Author(s): 皿井 伸明, 松岡 達, 野間 昭典
  • Journal Title: 血管医学 6・6 Pages: 93-103
• [Journal Article] 教育講座:心臓ペースメーカ (2005)
  • Author(s): 野間昭典, 皿井伸明
  • Journal Title: 日本生理学雑誌 67・6 Pages: 203-215
• [Journal Article] 活動電位のシミュレーション(Kyoto model) (2005)
  • Author(s): 松岡 達, 皿井 伸明, 城 日加里, 野間 昭典
  • Journal Title: 心臓 37・6 Pages: 486-493
• [Presentation] A Simulation Study on Ca^<2+>-dependent Regulation of Cardiac Energy Metabolism (2007)
  • Author(s): 齊藤 隆太, 皿井 伸明, 松岡 達, 野間 昭典
  • Organizer: 細胞・生体機能シミュレーションプロジェクト」京都大学拠点第4回国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2007-11-13
• [Presentation] Estimation of Arrhythmogenic Drug Effects by Using Simulation Method (2007)
  • Author(s): 松田 裕之, 松岡 達, 皿井 伸明, 野間 昭典
  • Organizer: 細胞・生体機能シミュレーションプロジェクト」京都大学拠点第4回国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2007-11-13
• [Presentation] Development of the Excitation-Contraction Coupling in the Human ventricular Cell Model. (2007)
  • Author(s): 高畑 隆之, 朝倉 圭一, 皿井 伸明, 松岡達, 野間 昭典
  • Organizer: 細胞・生体機能シミュレーションプロジェクト」京都大学拠点第4回国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2007-11-12
• [Presentation] 薬剤による催不整脈性の数理モデルを用いた定量的評価-Kyoto Modelを用いた検討 (2007)
  • Author(s): 松田 裕之, 松岡 達, 皿井 伸明, 野間 昭典.
  • Organizer: 第24回日本心電学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2007-10-06
• [Book] simBio 心筋細胞のコンピュータ・シミュレーション (2006)
  • Author(s): 皿井伸明 編著
  • Total Pages: 220
  • Publisher: 京都通信社
• [Remarks]
  • URL: http://www.card.med.kyoto-u.ac.jp/sarai/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 不整脈危険性評価装置、不整脈危険性評価システム、およびプログラム (2006)
  • Inventor(s): 皿井伸明, 野間昭典, 朝
  • Industrial Property Rights Holder: 京都大学, 日本新薬
  • Industrial Property Number: 2006-271601
  • Filing Date: 2006-10-03
• [Patent(Industrial Property Rights)] 生体パラメータ決定装置、およびプログラム (2006)
  • Inventor(s): 朝倉 圭一, 皿井 伸明, 野間 昭典
  • Industrial Property Rights Holder: 京都大学
  • Industrial Property Number: 2006-045670
  • Filing Date: 2006-02-22