ヒアルロン酸合成阻害剤を用いた抗線維化療法の開発

• Project/Area Number: 17770106
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Functional biochemistry
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 柿崎 育子 弘前大学, 医学部, 助手 (80302024)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000); Fiscal Year 2006: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2005: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
• Keywords: ヒアルロン酸 / 4-メチルウンベリフェロン / 合成阻害 / 線維化

Research Abstract

[目的]
ヒアルロン酸は、癌の増殖や転移を促進し、血栓の形成や臓器の病的な線維化の過程で過剰に蓄積し、これらの病変の悪性化を促進する。本研究では、申請者らの研究グループにより発見され、その阻害機構を明らかにされたヒアルロン酸合成阻害剤4-メチルウンベリフェロン(MU)を用いた新しい治療法の開発を目指した基礎的な研究を行う。本年度は以下の知見を得た。
[結果]
1.MUのヒアルロン酸合成阻害機構に基づき、より効果的なヒアルロン酸合成阻害剤の探索を行った。種々のMU誘導体(水酸基やメチル基の数や位置の異なる誘導体)についての構造と阻害効果との関係を調べた結果、特にMUの水酸基が、ヒアルロン酸合成阻害に重要であることが明らかとなった
2.ヒアルロン酸合成阻害効果を示したMU誘導体は、ヒアルロン酸合成量の低下に伴い、癌細胞の接着能と浸潤能を低下させた。
3.ヌードマウスの皮下や腹腔に培養膵癌細胞を移植して膵癌モデルマウスを作製した。このマウスに、MU誘導体を投与した結果、癌の増殖と肝臓への遠隔転移が抑制され、マウスの生存日数は有意に引き延ばされた。
4.培養細胞や実験動物を用いてMU誘導体とMUの効果を比較した結果、はじめに発見されたMU(胆道系疾患改善薬として普及している)よりもMU誘導体の方が効果や毒性の点において特に優れているわけではなかった。従って、現時点では臨床応用にはMUが最も近いことが示された。
5.MUを各種培養細胞に作用させた結果、細胞層および培地中に分泌されるヒアルロン酸量の低下とともに細胞外マトリックスの各種線維性成分の低下が観察され、MUによる線維化の抑制が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Diversity in the degree of sulfation and chain length of the glycosaminoglycan moiety of urinary trypsin inhibitor isomers. (2007)
  • Author(s): Kakizaki, I., et al.
  • Journal Title: Biochim.Biophys.Acta. 1770・2 Pages: 171-177
• [Journal Article] Inhibitory effect of 4-methylesculetin on hyaluronan synthesis slows the development of human pancreatic cancer in vitro and in nude mice. (2007)
  • Author(s): Morohashi, H., et al.
  • Journal Title: Int.J.Cancer (in press)
• [Journal Article] Efficient and widely applicable method of constructing neo-proteoglycan utilizing copper(I) catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition. (2006)
  • Author(s): Yamaguchi, M., et al.
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. 47・42 Pages: 7455-7458
• [Journal Article] Study of hyaluronan synthase inhibitor, 4-methylumbelliferone derivatives on human pancreatic cancer cell (KP1-NL). (2006)
  • Author(s): Morohashi, H., et al.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. 345・4 Pages: 1454-1419
• [Journal Article] The effects of glycosaminoglycans on thrombopoietin-induced megakaryocytopoiesis. (2006)
  • Author(s): Kashiwakura, I., et al.
  • Journal Title: Haematologica 91・4 Pages: 445-451
• [Journal Article] 4-methylumbelliferone, a hyaluronan synthase suppressor, enhances the anticancer activity of gemcitabine in human pancreatic cancer cells. (2006)
  • Author(s): Nakazawa, H., et al.
  • Journal Title: Cancer Chemother.Pharmacol 57・2 Pages: 165-170
• [Journal Article] The glycophorin C N-linked glycan is a critical component of the ligand for the Plasmodium falciparum erythrocyte receptor BAEBL. (2006)
  • Author(s): Mayer, D.C., et al.
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 103・7 Pages: 2358-2362
• [Journal Article] The effects of glycosaminoglycans thrombopoietin-induced megakaryocytopoiesis (2006)
  • Author(s): Kashiwakura, I, et al.
  • Journal Title: Haematologica 91・4(in press)
• [Journal Article] A hyaluronan synthase suppressor, 4-methylumbelliferone, inhibits liver metastasis of melanoma cells. (2005)
  • Author(s): Yoshihara, S., et al.
  • Journal Title: FEBS Lett. 579・12 Pages: 2722-2726
• [Book] New Targets for Cancer Prevention and Therapy (2007)
  • Author(s): Kakizaki, I., et al.
  • Publisher: Hirosaki University Press, Hirosaki, Japan(in press)