血管新生を標的とする新規抗がんリード化合物の創製

• Project/Area Number: 17790014
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Chemical pharmacy
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 古徳 直之 大阪大学, 薬学研究科, 助手 (20362618)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2006: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000); Fiscal Year 2005: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: 血管新生 / 抗がん剤 / リード化合物 / プローブ分子 / 標的タンパク / 構造活性相関 / 活性天然物

Research Abstract

近年、がんの進行に血管新生が密接に関与していることが明らかになり、がん化学療法の新たなターゲットとして注目を集めている。申請者の研究室では、インドネシア産海綿より単離したbastadin類が、in vitroおよびin vivoで強力な血管新生阻害作用を有することを明らかにしているが、その詳細な作用機序は不明のままである。本研究では、このbastadin類をシーズとして、合成化学的手法による新たな抗がんリード化合物の創製を目指しており、本年度はbastadin類の作用機序の解明を目的に、標的タンパクを探索するためのプローブ分子の設計・合成について検討した。
前年度までの構造活性相関研究で、オキシム基は活性発現に必須であることを確認しているので、活性に影響が少ないと考えられる部位に、標的タンパクの精製及び検出に必要な補助基を導入したプローブ分子を設計した。検討の結果、bastadin6のフェノール部位に、リンカーを介してビオチンを導入することで、作用機序の解析に有用なツールとなるプローブ分子の合成に成功した。また、光照射により標的タンパクと共有結合を形成させることができるアジド基を導入したフォトアフィニティープローブの合成についても検討し、bastadin6が有するプロモ基を位置選択的にアジド基へと変換する方法を見いだすことに成功した

Research Products

• [Journal Article] Bastadins, cyclic tetramers of brominated-tyrosine derivatives, selectively inhibit the proliferation of endothelial cells (2006)
  • Author(s): S.Aoki
  • Journal Title: Journal of Natural Medicines 60(3) Pages: 231-235
• [Journal Article] Synthesis of 15,20-triamide analog with polar substituent on the phenyl ring of arenastatin A, an extremely potent cytotoxic spongean depsipeptide (2006)
  • Author(s): N.Kotoku
  • Journal Title: Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry 14(22) Pages: 7446-7457
• [Journal Article] Shimalactones, neuritogenic polyketides from a marine-derived fungus Emericella variecolor GF10 (2006)
  • Author(s): H.Wei
  • Journal Title: Heterocycles 68(1) Pages: 111-123
• [Journal Article] Cortistatins A, B, C, and D, Anti-angiogenic Steroidal Alkaloids, from the Marine Sponge Corticium simplex (2006)
  • Author(s): S.Aoki
  • Journal Title: J.Am.Chem.Soc. 128(10) Pages: 3148-3149
• [Journal Article] Efficient total synthesis of bastadin 6, an anti-angiogenic brominated tyrosine-derived metabolite from marine sponge (2005)
  • Author(s): N.Kotoku
  • Journal Title: Tetrahedron 61(30) Pages: 7211-7218
• [Journal Article] Shimalactone A, a novel polyketide, from marine-derived fungus Emericella variecolor GF10 (2005)
  • Author(s): H.Wei
  • Journal Title: Tetrahedron 61(33) Pages: 8054-8058