脂質メタボローム解析を駆使したアルツハイマー病早期診断バイオマーカー脂質の探索

• Project/Area Number: 17790051
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 高根沢 康一 東京大学, 大学院薬学系研究科, 助手 (90345257)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2006: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000); Fiscal Year 2005: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
• Keywords: 脂質メタボローム / アルツハイマー病 / バイオマーカー / ESI-MS / 脂質プロファイル

Research Abstract

アルツハイマー病(AD)は痴呆を引き起こす加齢と関係の深い神経変性疾患であり、高齢化社会の到来とともに深刻な社会問題となっている。これまでのAD治療薬がしのぎを削って開発されているが、それらはADの進行を抑制するに留まっており、また、ほとんどが早期に投与されないと本来の効果が発揮されない。しかしながら、これまでに早期診断に繋がる特異的バイオマーカーは見つかっていない。これまでにADの病態と脂質についての報告がいくつかなされているが、最近、脳特異的なコレステロール代謝産物である24-ハイドキシコレステロール(24-HC)が早期発症のADや脳血管性痴呆の血中において増加していることが報告され、注目を集めている。また、24-HCを産生する24-ハイドロキシラーゼの遺伝子多型がAD発症と関連することが示唆されている。
本年度は、この24-HC放出過程に関わることが想定されるABCトランスポーターに着目して解析を行い、ABCG1の機能を明らかにした。さらに24-HCと結合する蛋白質を探索し、24-HCとの結合により細胞内局在を変化させる分子を見出した。この分子は24-HCのセンサーと捉えることができ、24-HCの生理機能を解明するための手がかりとなるだけでなく、24-HCを検出するためのツールとしても有用になると期待される。

Research Products

• [Journal Article] ABCA3 as a lipid transporter in pulmonary surfactant biogenesis (2007)
  • Author(s): Ban N
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 282 Pages: 9628-9634
• [Journal Article] Efflux of sphingomyelin, cholesterol and phosphatidylcholine by ABCG1 (2006)
  • Author(s): Kobayashi A
  • Journal Title: J.Lipid Res. 47 Pages: 1791-1802
• [Journal Article] Structure-Activity Relationships of Fluorinated Lysophosphatidic Acid Analogues (2005)
  • Author(s): Yong Xu
  • Journal Title: J.Med.Chem. 48 Pages: 3319-3327
• [Journal Article] Neuronal Expression and Neuritogenic Action of Group X Secreted Phospholipase A2 (2005)
  • Author(s): Seiko Masuda
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 280 Pages: 23203-23214
• [Journal Article] Group VIB Ca2+-independent phospholipase A2 (iPLA2) promotes cellular membrane hydrolysis and prostaglandin production in a manner distinct from other intracellular phospholipase A2s (2005)
  • Author(s): Makoto Murakami
  • Journal Title: J.Biol.Chem. 280 Pages: 14028-14041