• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

酸化ストレスによる神経変性の分子メカニズム解明

Research Project

Project/Area Number 17790201
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field General medical chemistry
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Gerontology

Principal Investigator

清水 孝彦  (財)東京都高齢者研究・福祉振興財団, 東京都老人総合研究所, 研究員 (40301791)

Project Period (FY) 2005 – 2006
Project Status Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Keywordsパーキンソン病 / MnSOD / ドーパミン産生細胞 / 活性酸素 / Cre-loxP / ミトコンドリア / 神経変性 / 酸化ストレス
Research Abstract

パーキンソン病をはじめとする神経変性疾患で活性酸素による酸化ストレス傷害が神経毒性にとって重要な病理学的な役割を果たすと考えられている。活性酸素の大部分はミトコンドリア呼吸の副産物として産生され、タンパク質、核酸、脂質といった生体物質に化学反応を起こし、神経細胞の機能不全を起こす結果、神経変性が発生すると考えられている。Mn-SODはミトコンドリア内で活性酸素を処理する主要な防御酵素である。本研究は、ドーパミン産生細胞特異的Mn-SOD欠損マウスを作製・解析することで、酸化ストレス傷害によるパーキンソン病発症の分子メカニズムを解明することが目的である。ドーパミン産生細胞選択的なMn-SOD欠損マウスを作製するために、チロシン水酸化酵素(TH)遺伝子プロモーターの下流にCreリコンビナーゼ遺伝子を組み込んだTH-CreマウスとMn-SOD floxマウスを交配した。尾から抽出したゲノムDNAのPCR解析からホモマウスの作出を確認した。ドーパミン産生細胞選択的なMnSOD欠損の影響を個体レベルで明らかにするために個体寿命を調べた。その結果、ホモマウスは生後3週齢から成長遅延を伴い死亡し始め、生後5週齢までに70%が死亡した。残りの30%は低体重を示すもの生後100日まで生存し、死亡した。欠損マウスのほとんどに尾の筋硬直や後肢の振戦が観察されることから、パーキンソン病の典型的な症状を呈するモデルであることが判明した。次に抗TH抗体による免疫染色でドーパミン産生細胞の脱落を調べたところ、黒質において欠損マウスに著しい変化は認められなかったが、青斑核ではドーパミン産生細胞の顕著な脱落が認められた。抗GFAP抗体の解析では欠損マウス脳の皮質や線条体などの広い領域で顕著なグリオーシスを認めた。以上の結果から、ドーパミン産生細胞特異的MnSOD欠損は青斑核のドーパミン産生細胞の細胞死を引き起こし、かつ広範囲な炎症反応を伴い、筋硬直、振戦などのパーキンソン病の典型的症状を発症したと考えられた。

Report

(2 results)
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2006 2005

All Journal Article (12 results) Book (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Oxidative stress causes heart failure with impaired mitochondrial respiration2006

    • Author(s)
      Hidetoshi Nojiri
    • Journal Title

      J Biol Chem 281

      Pages: 33789-33801

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] CuZn-SOD Deficiency Causes ApoB Degradation and Induces Hepatic Lipid Accumulation by Impaired Lipoprotein Secretion in Mice.2006

    • Author(s)
      Satoshi Uchiyama
    • Journal Title

      J Biol Chem 281

      Pages: 31713-31719

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Drusen, choroidal neovascularization, and retinal pigment epithelium dysfunction in SODl-deficient mice : a model of age-related macular degeneration.2006

    • Author(s)
      Yutaka Imamura
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci U S A 103

      Pages: 11282-11287

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Conditional knockout of Mn superoxide dismutase in postnatal motor neurons reveals resistance to mitochondrial generated superoxide radicals.2006

    • Author(s)
      Hidemi Misawa
    • Journal Title

      Neurobiol Dis 23

      Pages: 167-177

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Insulin-like signal regulating the lifespan of the animals.2006

    • Author(s)
      Takuji Shirasawa
    • Journal Title

      Seikagaku 78

      Pages: 181-188

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Nerve injury induces the expression of EXT2, a glycosyltransferase required for heparan sulfate synthesis.2006

    • Author(s)
      Kouichi Murakami
    • Journal Title

      Neuroscience 141

      Pages: 1961-1969

    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Conditional Knockout of Mn superoxide dismutase in postnatal motor neurons revelas resistance to mitochondrial generated superoxide radicals2006

    • Author(s)
      Hidemi Misawa
    • Journal Title

      Neurobiol Dis (in press)

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Estrogen, insulin, and dietary signals cooperatively regulate longevity signals to enhance resistance to oxidative stress in mice2005

    • Author(s)
      Tomonori Baba
    • Journal Title

      J Biol Chem 280・16

      Pages: 16417-16426

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Biological significance of isoasparate and its repair system2005

    • Author(s)
      Takahiko Shimizu
    • Journal Title

      Biol Pharm Bul 28・9

      Pages: 1590-1596

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] A superoxide dismutase/catalase mimetic extends the lifespan of short-lived mev-1 mutant but not the wild type strain in Caenorhabditis elegans2005

    • Author(s)
      Satoshi Uchiyama
    • Journal Title

      Anti-Aging Med Res 2・1

      Pages: 39-47

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Tissue hyperoxygenation promotes oxidative metabolism in motor unit2005

    • Author(s)
      Fei Huang
    • Journal Title

      J Neurosci Res 80・4

      Pages: 584-591

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Journal Article] Beneficial effect of transfusion with low-affinity red blood cells in endotoxemia2005

    • Author(s)
      Fei Huang
    • Journal Title

      Transfusion 45・11

      Pages: 1785-1790

    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Book] Detection of amyloid beta peptides with L-isoaspartate in Alzheimer's disease2006

    • Author(s)
      Takahiko Shimizu
    • Publisher
      Nova Biomedical Books
    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Book] Peptide Science 2004 (Y.Shimohigashi Ed.)2005

    • Author(s)
      Kazuma Murakami
    • Publisher
      The Japanese Peptide Society
    • Related Report
      2005 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 寿命延長剤、それを含有する飲食品、食品添加物、医薬品及び香粧品2006

    • Inventor(s)
      佐見 学他 5名
    • Industrial Property Rights Holder
      佐見 学他 5名
    • Industrial Property Number
      2006-018393
    • Filing Date
      2006-01-27
    • Related Report
      2006 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 寿命延長剤、それを含有する飲食品、食品添加物、医薬品及び香粧品2006

    • Inventor(s)
      佐見 学他5名
    • Industrial Property Rights Holder
      佐見 学他5名
    • Industrial Property Number
      2006-018393
    • Filing Date
      2006-01-27
    • Related Report
      2005 Annual Research Report

URL: 

Published: 2005-04-01   Modified: 2016-04-21  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi