自然免疫系によるウイルス特異的分子パターン認識機構の解析

• Project/Area Number: 17790320
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Immunology
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 竹内 理 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (10379092)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2006: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2005: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: インターフェロン / ヘリカーゼ / シグナル伝達 / ウイルス / 樹状細胞

Research Abstract

自然免疫系はToll-like receptor(TLR)や細胞質内病原体認識分子を用いてウイルス感染認識を行っている。細胞質内ウイルス二本鎖RNA受容体としてRIG-Iを始めとしたヘリカーゼ分子群の存在が明らかとなってきた。昨年我々はRIG-Iを欠損するマウスを作製、解析することにより、RIG-Iが様々なウイルス感染に対するI型インターフェロン産生に必須であることを明らかにした。本年、RIG-Iと相同性を持つmelanoma differentiation associated gene 5 (MDA5)を欠損するマウスを作製しその機能を解析した。
MDA5欠損マウスは、メンデルの法則に従い生まれ、発生異常は示さなかった。MDA5欠損マウス由来の線維芽細胞やミエロイド樹状細胞は、RIG-Iにより認識されるRNAウイルスに対する反応は正常であったが、中でもピコルナウイルス科に属するウイルス(Encephalomyocarditis virus(EMCV), Theiler's virus, Mengo virus)を感染させた場合のインターフェロン産生が欠如していた。また、合成二本鎖RNAとしてpoly ICにより刺激した際のインターフェロン産生も同様に著明に障害されていた。これに対しT7ポリメラーゼにより合成した二本鎖RNAに対するインターフェロン産生は正常であり、これはRIG-Iにより認識されていることが明らかとなった。また、MDA5はEMCV感染に対し易感染性であり、心筋障害により死亡することが明らかとなった。また、RIG-IはVesicular Stomatitis Virus感染に対し易感染性であった。このように、RIG-I、MDA5を介したウイルス認識はウイルス感染制御に対し重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

Research Products

• [Journal Article] Differential roles of MDA5 and RIG-I helicases in the recognition of RNA viruses. (2006)
  • Author(s): Kato H, et al.
  • Journal Title: Nature 441 Pages: 101-105
• [Journal Article] Role of TANK-binding kinase 1 and inducible IkappaB kinase in IFN responses against viruses in innate immune cells. (2006)
  • Author(s): Matsui K, et al.
  • Journal Title: J Immunol. 177 Pages: 5785-5789
• [Journal Article] Key function for the Ubc13 E2 ubiquitin-conjugating enzyme in immune receptor signaling (2006)
  • Author(s): Yamamoto M, et al.
  • Journal Title: Nat Immunol. 7 Pages: 962-970
• [Journal Article] Essential role of IPS-1 in innate immune responses against RNA viruses. (2006)
  • Author(s): Kumar H, et al.
  • Journal Title: J Exp Med 203 Pages: 1795-1803
• [Journal Article] Detection of pathogenic intestinal bacteria by Toll-like receptor 5 on intestinal CD11c+ lamina propria cells. (2006)
  • Author(s): Uematsu S, et al.
  • Journal Title: Nat Immunol 7 Pages: 868-874
• [Journal Article] Pathogen recognition and innate immunity. (2006)
  • Author(s): Akira S, et al.
  • Journal Title: Cell 124 Pages: 783-801
• [Journal Article] Cell type specific involvement of RIG-I in antiviral response (2005)
  • Author(s): Kato H, Sato S, Yoneyama M, Yamamoto M, Uematsu S, Matsui K, Tsujimura T, Takeda, K, Fujita, T, Takeuchi O, Akira S.
  • Journal Title: Immunity 23 Pages: 19-28
• [Journal Article] IPS-1, an adaptor triggering RIG-I and Mda5-mediated type I interferon induction. (2005)
  • Author(s): Kawai T, Takahashi K, Sato S, Coban C, Kumar H, Kato H, Ishii KJ, Takeuchi O, Akira S.
  • Journal Title: Nat.Immunol. 6 Pages: 981-988
• [Journal Article] Essential function for the kinase TAK1 in innate and adaptive immune responses. (2005)
  • Author(s): Sato S, Sanjo H, Takeda K, Ninomiya-Tsuji J, Yamamoto M, Kawai T, Matsumoto K, Takeuchi O, Akira S.
  • Journal Title: Nat.Immunol. 6 Pages: 1087-1095
• [Journal Article] A-Toll-like receptor-independent antiviral response induced by double-stranded B-form DNA. (2005)
  • Author(s): Ishii KJ, Coban C, Kato H, Takahashi K, Torii.Y, Takeshita F, Ludwig H, Sutter G, Suzuki K, Hemmi H, Sato S, Yamamoto M, Uematsu S, Kawai T, Takeuchi O, Akira S.
  • Journal Title: Nat.Immunol. 7 Pages: 40-48
• [Journal Article] Interleukin-1 receptor-associated kinase-1 plays an essential role for Toll-like receptor (TLR)7- and TLR9-mediated interferon-alpha induction. (2005)
  • Author(s): Uematsu S, Sato S, Yamamoto M, Hirotani T, Kato H, Takeshita F, Matsuda M, Coban C, Ishii KJ, Kawai T, Takeuchi O, Akira S.
  • Journal Title: J.Exp.Med. 201 Pages: 915-923
• [Journal Article] Essential role of BAX, BAK in B cell homeostasis and prevention of autoimmune disease. (2005)
  • Author(s): Takeuchi O, Fisher J, Suh H, Harada H, Malynn BA, Korsmeyer SJ.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. 102 Pages: 11272-11277
• [Book] Innate immunity.Encyclop.Mol.Cell Biol.Mol.Med.2nd Ed.Vol.7 (2005)
  • Author(s): Takeuchi O, Akira S.
  • Total Pages: 22
  • Publisher: Wiley, VCH, Weinheim