アルデヒド脱水素酵素2遺伝子多型が飲酒による肝薬物代謝酵素活性の変動に及ぼす影響(遺伝子改変マウスを用いた検討)

• Project/Area Number: 17790368
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Hygiene
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: 松本 明子 Saga University, 医学部, 助教 (10330979)
• Project Period (FY): 2005 – 2007
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2007)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2007: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2006: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2005: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000)
• Keywords: アルコール / 遺伝子多型 / ALDH2 / ノックアウトマウス / TNFα / DNAアダクト / アセトアルデヒド / CYP2E1 / 肝細胞壊死 / サイトカイン

Research Abstract

Aldh2ノックアウトマウスに(1)20%エタノール5g/Kgを腹腔・経口単回投与(2)給水ボトルにエタノールを0-20%混入し5週投与(3)給水ボトルにエタノール0-3%混入し自然死まで投与を行い以下の知見を得た。
1. エタノール投与後のALT値はKO群でもっとも低かった。5週投与群のwild,hetero群ではエタノール投与によってALT値の上昇がみられず、KO群では有意に低下した。KO群で肝細胞壊死像が少なかった。
2. TNFαの発現量がKO群では低下傾向を示した。リン酸化ERK2がエタノール投与後減少していた。ALT値、TNFα、リン酸化ERK2レベルに有意な相関がみられた。
3. CYP 2 E1(エタノールによる誘導が知られており酸化ストレスの原因となる)の発現部位、量を免疫組織染色で検討した。肝、腎ではWTマウスと比較しKOマウスのコントロール群で発現が強く、エタノール投与によってさらに増強された。
4. MDAはKO群で比較的低値、GSHはWTマウスで比較的低値となり、酸化ストレスがKO群で緩和されることが示唆された。
5. 肝臓のDNAアダクト(N(2)-ethylidene-dG)がWT<hetero<KOの順で増加していた。
6. 通常飼育していても、ALDH2の遺伝子多型によって体重、トリグリセリド、ALT値に有意差が観察された。
これらの結果より飲酒習慣のある変異型ALDH2遺伝子保持者ではALTが低下する可能性が示唆された。ERKシグナリングを介するTNFαの発現の抑制がALT低下の機序として考えられた。CYP 2 E1は変異型ALDH2遺伝子保持者で強発現している可能性が示唆された。飲酒によってさらに発現が増強することが考えられるため、酸化ストレスによる健康障害のリスクが野生型ALDH2遺伝子保持者よりも高い可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Single-dose ethanol administration downregulates expression of cytochrome p450 2E1 mRNA in aldehyde dehydrogenase 2 knockout mice. (2007)
  • Author(s): Matsumoto A, Kawamoto T, Horita M, Takahashi T, Isse T, Oyama T, Ichiba M.
  • Journal Title: Alcohol 41 Pages: 587-589
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lack of aldehyde dehydrogenase ameliorates oxidative stress induced by single-dose ethanol administration in mouse liver. (2007)
  • Author(s): Matsumoto A, Ichiba M, Horita M, Yamashita Z, Takahashi T, Isse T, Oyama T, Kawamoto T, Tomokuni K.
  • Journal Title: Alcohol 41 Pages: 51-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased formation of hepatic N2-ethylidene-2'-deoxyguanosine DNA adducts in aldehyde dehydrogenase 2-knockout mice treated with ethanol. (2007)
  • Author(s): Matsuda T, Matsumoto A, Uchida M, Kanaly RA, Misaki K, Shibutani S, Kawamoto T, Kitagawa K, Nakayama KI, Tomokuni K, Ichiba M.
  • Journal Title: Carcinogenesis. 28 Pages: 2363-2366
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased formation of hepatic N2-ethylidene-2'-deoxyguanosine DNA adducts in aldehyde dehydrogenase 2 knockout mice treated with ethanol. (2007)
  • Author(s): Matsuda T, Matsumoto A, Uchida M, Kanaly R, Misaki K, Shibutani S, Kawamoto T, Kitagawa K, Nakayama KI, Tomokuni K, Ichiba M
  • Journal Title: Carcinogenesis (Epub ahead of print)
• [Presentation] アルデヒド脱水素酵素2多型が及ぼす生体影響の基礎的検討 (2008)
  • Author(s): 松本明子、川本俊弘、高橋達也、堀田美加子、一瀬豊日、小山倫浩、市場正良
  • Organizer: 日本衛生学会
  • Place of Presentation: 熊本市
  • Year and Date: 2008-03-31
• [Presentation] 飲酒が与える肝組織への影響におけるALDH2遺伝子多型の役割 (2007)
  • Author(s): 松本明子
  • Organizer: 日本アルコール・薬物医学会等合同学術総会
  • Place of Presentation: 大津市
  • Year and Date: 2007-09-28
• [Presentation] ALDH2 transgenic knockout mice dislike alcohol drinking and receive more severe acetaldehyde toxicity. (2007)
  • Author(s): Isse T, Kitagawa K, Matsuda T, Matsumoto A, Oyama T, Kawamoto T
  • Organizer: 11th congress of Eueopean Society for Biomedical Research on Alcoholism
  • Place of Presentation: ベルリン
  • Year and Date: 2007-09-23
• [Presentation] アルデヒド説水素酵素2ノックアウトの呼吸器系組織におけるアセトアルデヒド感受性 (2007)
  • Author(s): 小山倫浩, 一瀬豊日, Pham Thi Thu Phuong, 小川真規, 山口哲右, 木長健, 松本明子, 市場正良, 欅田尚樹, 川本俊弘
  • Organizer: 日本産業衛生学会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2007-04-26