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毒性物質の選択的細胞内取り込みを介した標的臓器特異的な毒性発現機構の解明

Research Project

Project/Area Number 17790369
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Hygiene
Research InstitutionKagoshima University

Principal Investigator

小松 正治  Kagoshima University, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (30325815)

Project Period (FY) 2005 – 2007
Project Status Completed (Fiscal Year 2007)
Budget Amount *help
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2007: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000)
Fiscal Year 2006: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2005: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
KeywordsマイクロシスチンLR / p53 / 化学予防 / ナリンジン / OATP1B3 / 肝毒性 / 食品成分 / 細胞内取り込み / 臓器特異的毒性 / MAPK / OATP1B1 / 肝細胞 / 臓器特異的な毒性 / マイクロシスチン
Research Abstract

アオコが産生する肝臓毒マイクロシスチンLR(MCLR)の毒性発現ならびに中毒予防策の検討を試みた。MCLRの肝細胞への取り込み責任分子であるOATP1B3を強制発現するHEK293-OATP1B3細胞を用いた解析において、p53のリン酸化並びに安定化が検出され、p53の標的遺伝子産物であるp21およびBaxの発現が亢進していた。また、p53のリン酸化阻害であるpifithrin-αにより細胞毒性が抑制された。一方、細胞内取り込み段階の解析により、MCLRの細胞毒性は、OATP1B3の既知の輸送基質であるBSP、リファンピシン、及びシクロスポリンAにより抑制されることが確認された。MCLRの細胞内への取り込み(Km=1.2μM)もBSP、リファンピシン、及びシクロスポリンAにより抑制された。また、グレープフルーツに含まれるフラボノイドの一種であるナリンジンでMCLRの毒性並びに細胞内取り込みが抑制されることが判明した。以上の結果から、食品成分を用いた毒性シグナリングの阻害ならびに細胞内取り込み段階を標的にした毒性発現の化学予防が可能であることが示唆された。

Report

(3 results)
  • 2007 Annual Research Report
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2008 2007 2005 Other

All Journal Article (11 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (8 results)

  • [Journal Article] Thymidine Phosphorylase Inhibits the Expression of Proapoptic Protein BNIP32008

    • Author(s)
      Ryuji lkeda, ら
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications (印刷中)

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      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oxygen induces mutation in a strict anaerobe, Prevotella melaninogenica.2008

    • Author(s)
      Shota Takumi, ら
    • Journal Title

      Free Radical Biology and Medicine (印刷中)

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of reactive oxygen species in microcystin-LR-induced cytogenotoxicity2007

    • Author(s)
      Qingqing Nona, ら
    • Journal Title

      Free Radical Research 41

      Pages: 1326-1337

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      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Copper-transporting P-type ATPase, ATP7A, confers multidrug resistance and itsexpression is related to resistance to SN-38 in clinical colon cancer.2007

    • Author(s)
      Satsuki Owatari, ら
    • Journal Title

      Cancer Research 67

      Pages: 4860-4868

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of mitogen-activated protein kinase signaling pathways in microcystin-LR-induced apoptosis after its selective uptake mediated by OATP1B1 and OATP1B3.2007

    • Author(s)
      Masaharu Komatsu, ら
    • Journal Title

      Toxicological Sciences 97

      Pages: 407-416

    • Related Report
      2007 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of mitogen-activated protein kinase signaling pathways in microcystin-LR-induced apoptosis after its selective uptake mediated by OATP1B1 and OATP1B32007

    • Author(s)
      Masaharu Komatsu, Tatsuhiko Furukawa, Ryuji Ikeda, Shota Takumi, Qingqing Nong, Kohji Aoyama, Shin-ichi Akiyama, Dietrich Keppler, Toru Takeuchi
    • Journal Title

      Toxicological Sciences (印刷中)

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      2006 Annual Research Report
  • [Journal Article] Copper-transporting P-type ATPase, ATP7A, confers multidrug resistance and its expression is related to resistance to SN-38 in clinical colon cancer.2007

    • Author(s)
      Satsuki Owatari, Satoshi Akune, Masaharu Komatsu, Ryuji Ikeda, Stephan D.Firth, Xiao-Fang Che, Masatatsu Yamamoto, Kazutake Tsujikawa, Masaki Kitazono, Takashi Ishizawa, Toru Takeuchi, Takashi Aikou, Julian F.B.Mercer, Shin-ichi Akiyama, Tatsuhiko Furukawa
    • Journal Title

      Cancer Research (印刷中)

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      K.Nakatani ら
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      K.Letschert ら
    • Journal Title

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      M.Komatsu ら
    • Journal Title

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      出雲公子, ら
    • Organizer
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      熊本市
    • Year and Date
      2008-03-31
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      第78回日本衛生学会総会
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      熊本市
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      2008-03-31
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      熊本市
    • Year and Date
      2008-03-31
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    • Author(s)
      小松正治, ら
    • Organizer
      第78回日本衛生学会総会
    • Place of Presentation
      熊本市
    • Year and Date
      2008-03-30
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    • Author(s)
      古川龍彦, ら
    • Organizer
      第1回トランスポーター研究会九州支部会
    • Place of Presentation
      熊本市
    • Year and Date
      2007-11-24
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  • [Presentation] OATP1B1及びOATP1B3を分子標的とした肝臓毒マイクロシスチンLRの細胞毒性に関する化学予防の検討2007

    • Author(s)
      小松正治, ら
    • Organizer
      第1回トランスポーター研究会九州支部会
    • Place of Presentation
      熊本市
    • Year and Date
      2007-11-24
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  • [Presentation] 銅トランスポークATP7Aは、ゴルジ輸送を介した薬剤輸送に関与し、抗癌剤耐性に関連する2007

    • Author(s)
      古川龍彦, ら
    • Organizer
      第2回トランスポーター研究会
    • Place of Presentation
      東京都品川区
    • Year and Date
      2007-06-09
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  • [Presentation] OATP1B1およびOATP1B3を介した肝臓毒マイクロシスチンLRの細胞内への選択的取り込みによるアポトーシスの誘導2007

    • Author(s)
      小松正治, ら
    • Organizer
      第2回トランスポーター研究会
    • Place of Presentation
      東京都品川区
    • Year and Date
      2007-06-09
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      2007 Annual Research Report

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Published: 2005-04-01   Modified: 2016-04-21  

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