虚血時不整脈におけるコネキシン43の関与

• Project/Area Number: 17790406
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Legal medicine
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 新谷 香 (石田 香) 東京大学, 大学院医学系研究科, 助手 (50345047)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000); Fiscal Year 2006: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2005: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000)
• Keywords: 不整脈 / コネキシン / 虚血

Research Abstract

隣接する細胞間の情報伝達を担うGap junction(GJ)とその前駆体で細胞内外の低分子物質の授受を行うHemi-channel(HC)は、心筋において不整脈の発生や心筋傷害に関与していると考えられている。私は虚血による不整脈の発生や心筋傷害の関与のメカニズムを解明するために、今回、特に虚血におけるHCの活性の変化とその生理的意義として虚血再灌流傷害への関与について調べた。虚血心筋のモデルとして、心筋初代培養細胞をOxygen-Glucose deprivation(OGD)に曝露し、心筋HCの主要構成タンパク質であるコネキシン43(Cx43)の発現量、HC活性(HCの開閉による低分子物質の授受)、細胞内カルシウム濃度、細胞傷害等を解析した。その結果、以下のような新知見を得た。
1.OGDによってCx43量の増加とHCの活性化が1時間をピークに一過性に起こる。
2.OGDによる細胞内カルシウム濃度の上昇はHCの活性化が起こる30分頃から始まり、2時間には1μM以上となるが、HCの開口はこの細胞内カルシウム濃度上昇のトリガーとなっている。
3.OGD30分のHC開口によって引き起こされたカルシウムのオーバーロードは、OGD1時間以降HCの閉口をもたらし、HC活性はOGD2時間にはベースに戻る。
4.虚血再灌流傷害のモデルとして、HCが開口しているOGD1時間に細胞を通常の培養液に戻すと、約50%の細胞が傷害された。しかし、OGDの際にHC特異的ブロッカーペプチド(Gap26)を加えると細胞傷害が抑制された。このことは虚血再灌流傷害おけるHCの関与を示唆している。
以上のように本研究は、虚血によるHC活性化が一過性であることのメカニズムを解明し、HCの開口がカルシウムオーバーロードを引き起こし、虚血再灌流傷害に関与していることを明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] Ischemia promotes calpain-mediated degradation of p120-catenin in SH-SY5Y cells. (2007)
  • Author(s): Ohno H, Uemura K, Shintani-Ishida K, et al.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 353 Pages: 547-552
• [Journal Article] Acetic acid improves the sensitivity of theophylline analysis by gas chromatography-mass spectrometry. (2007)
  • Author(s): Saka K, Uemura K, Shintani-Ishida K, Yoshida K.
  • Journal Title: J Chromatogr B 846 Pages: 240-244
• [Journal Article] Ischemic preconditioning protects cardiomyocytes against ischemic injury by inducing GRP78. (2006)
  • Author(s): Shintani-Ishida K, Nakajima M, Uemura K, Yoshida K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 345(4) Pages: 1600-1605
• [Journal Article] A fatal case of post-operative pulmonary thromboembolism with cosmetic liposuction. (2006)
  • Author(s): Uemura K, Kikuchi Y, Shintani-Ishida K, et al.
  • Journal Title: J Clin Forensic Med 13(1) Pages: 41-43
• [Journal Article] Death due to duodenal obstruction in a patient with an eating disorder : a case report. (2006)
  • Author(s): Ikegaya H, Nakajima M, Shintani-Ishida K, et al.
  • Journal Title: Int J Eat Disord 39 Pages: 350-352
• [Journal Article] Ischemic preconditioning or p38 MAP kinase inhibition attenuates myocardial TNF alpha production and mitochondria damage in brief myocardial ischemia. (2006)
  • Author(s): Kimura H, Shintani-Ishida K, Nakajima M, Liu S, Matsumoto K, Yoshida K.
  • Journal Title: Life Sci 78(17) Pages: 1901-1910
• [Journal Article] Carbon monoxide protects cardiomyogenic cells against ischemic death through L-type Ca2+ channel inhibition. (2005)
  • Author(s): Uemura K, Adachi-Akahane S, Shintani-Ishida K, Yoshida K.
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. 334(2) Pages: 661-668
• [Journal Article] An autopsy case of strangulation with fatal blood concentration of pentobarbital : simultaneous drug analyses by GC/MS and LC/MS. (2005)
  • Author(s): Uemura K, Saka K, Kikuchi Y, Shintani-Ishida K, Yoshida K.
  • Journal Title: Res.Prac.Forens.Med. 48 Pages: 225-230
• [Book] Molecular Mechanism of Heart Disease (2005)
  • Author(s): Yoshida K, Uemura K, Shintani-Ishida K.
  • Publisher: Calpain in myocardial ischemia-reperfusion and related diseases.