老化と血管新生の関連についての検討

• Project/Area Number: 17790507
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Circulatory organs internal medicine
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 嶋田 寿文 久留米大学, 医学部, 助手 (30399745)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2006: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2005: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: 老化 / 再生医学 / 細胞・組織

Research Abstract

老化と動脈硬化等に関する研究は数多くあるが血管新生、血管発生に関する報告は希少である。
近年、ヒト老化と酷似した経過を辿るモデルマウスが開発された。我々はこの老化と血管新生の関連について老化マウスモデルであるKlothoマウスを用いて虚血組織における血管新生への影響について分子生物学レベルから研究しKlothoマウスでは虚血組織において局所での血管新生能が低下しており、またその要因として老化による血管内皮機能障害が関与していることを明らかとした。引き続き血管新生に大きく関与する骨髄由来の血管内皮前駆細胞(EPC)および脈管新生能(vasculogenesis)と老化の関連について研究継続し現在まで以下のような研究成果が得られた。
(1)血管新生において重要な役割を果たすEPCについてklothoマウス骨髄、末梢血レベルから検討した。
homo(-/-)マウス末梢血中および全骨髄細胞中における血管内皮前駆細胞を特異的なマーカーであるc-Kit, CD31, vWFを指標にフローサイメトリー法を用いてその数を計測してみた。同条件下に野生群と比較検討した結果、homo(-/-)群では末梢血中および骨髄中ともにc-Kit^+CD3^+細胞数とCD31^+vWF^+細胞数は低下していた。またhomo(-/-)群。 wild(+/+)群の骨髄分離単核球を採取し同条件下で培養した結果、発育したEPC様細胞数はhomo(-/-)群で有意に少なかった。さらにhomo(-/-)マウスからhomo(-/-)マウスへ、 wild(+/+)マウスからwild(+/+)マウスへ同種間で骨髄細胞を経静脈的に移植してみたところ、虚血組織へ動員され血管新生床内の血管内皮細胞内で発現する (血管新生床内の内皮細胞内に取り込まれる)骨髄細胞つまりEPC様細胞の数はhomo(-/-)マウス群で有意に低下していた。以上の結果から homo(-/-)マウスのEPC数および機能は低下しており、それに伴い虚血組織における脈管形成能(vasculogenesis)の低下が示唆され、以上の結果から老化マウスモデル:Klothoマウスでは虚血組織での血管新生能、脈管新生能が低下していることが示唆された。
(2)最近、HMG-CoA還元酵素阻害剤(statin)が骨髄からのEPC動員を促進するという報告がなされている。先に述べたようにKlothoマウスではEPCの数が低下しているだけでなく、虚血組織への動員と取り込み能が低下していた。そこで我々はKlothoマウスにHMG-CoA還元酵素阻害剤(statin)を投与することでこれらの障害が改善するか否か検討した。statin投与後にフローサイトメトリー法を用いてhomo(-/-)群末梢血中および骨髄細胞中のEPC様細胞数を測定したところ、未投与群に比べて有意な増加を認めた。さらにstatin投与homo(-/-)群では下肢虚血作成後の血流回復が有意に改善し、毛細血管密度も上昇していた。現時点でその分子生物学的メカニズムについては不明ではあるが、statinが老化による血管機能障害を改善する可能性が示唆された。