腎糸球体内微小血栓の形成過程における白血球接着因子の機能解析と治療への応用

• Project/Area Number: 17790547
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Kidney internal medicine
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 平橋 淳一 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (70296573)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,300,000 (Direct Cost: ¥3,300,000); Fiscal Year 2006: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000); Fiscal Year 2005: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
• Keywords: 好中球 / 血栓 / 糸球体腎炎 / Mac-1 / 血小板 / 急性腎不全 / 血尿 / エラスターゼ / Mac1 / 腎炎 / 免疫複合体

Research Abstract

血栓と出血が臓器障害をもたらす実験系として、抗糸球体基底膜抗体(ウサギ血清)とLPSを投与することによりマウス血栓性出血性糸球体腎炎モデルを構築した。これは糸球体内血栓と血尿、急性腎不全および血小板減少を呈しヒトの溶血性尿毒症症候群(HUS)に酷似する。この病変は好中球を除去したマウスでは有意に予防されることから、このモデルは好中球に依存する。また、白血球接着因子Mac-1あるいは好中球エラスターゼ(NE)欠損マウスにおいて病変は著明に予防された。さらに、Mac-1欠損マウスではフィブリンのエラスターゼによる分解産物の生成が抑制されていたことより、Mac-1が生体でのエラスターゼの活性を制御している可能性を示した。
また、このモデルにおける血小板の関与を調べるため血小板を免疫学的に除去したマウスにおいて病変を惹起したところ、予想に反して腎不全は著しく増悪し致死的であった。ところが、Mac-1欠損マウスにおいて血小板を除去してこのモデルを誘導しても病変はほぼ完全に抑制されたままであった。これらのことは、血小板が病初期に傷害される血管を止血機序により保護している可能性を示し、またMac-1が病態の絶対的決定因子であることを示唆する。さらに、病初期の炎症性サイトカインおよびケモカイン32種類を測定したところ、野生型マウスとMac-1欠損マウスではそれらの血中濃度はほぼ同等であったことである。すなわち、サイトカインが豊富に存在してもMac-1をブロックするだけで病変はほぼ完全に抑制されることを示す。このように、好中球が主体となるし血栓性糸球体腎炎モデルではMac-1が決定的な役割を果たすことを解明し、治療的予防的可能性を示すことができた。これらの結果について現在論文投稿中である。

Research Products

• [Journal Article] Mac-1 Signaling Via Src-family and Syk Kinases results in elastase dependent thrombohemorrhagic vasculopathy. (2006)
  • Author(s): Hirahashi J, Mekala D, Ziffle JV, Xiao L, Saffaripour S, etc
  • Journal Title: Immunity 25 Pages: 271-283
• [Journal Article] Inducible Co-Stimulator Null MRL-Faslpr Mice : Uncoupling of Autoantibodlies and T Cell Responses in Lupus. 122-30, 2006 (2006)
  • Author(s): Zeller GC, Hirahashi J Schwarting A, Sharpe AH, Kelley VR
  • Journal Title: J Am Soc Nephrol 17 Pages: 122-130
• [Journal Article] Regulation of vascular endothelial barrier function by Epac, a cAMP activated exchange factor for Rap GTPase. (2005)
  • Author(s): Cullere X, Shaw SK, Andersson L, Hirahashi J, Luscinskas FW, Mayadas TN
  • Journal Title: Blood 105 Pages: 1950-1955
• [Journal Article] Inducible co-stimulator null MRL-Faslpr mice : uncaupling of autoantibodies and T cell responses in lupus.
  • Author(s): Zeller GC, Hirahashi J, Schwarting A, Sharpe AH etc