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細胞内コレステロール生合成系の制御と動脈硬化に関する発生工学的研究

Research Project

Project/Area Number 17790601
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Metabolomics
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

大橋 健  東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40376463)

Project Period (FY) 2005 – 2006
Project Status Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2006: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2005: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywordsコレステロール / 動脈硬化 / HMG-CoA還元酵素
Research Abstract

本研究では、HMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン)の多面的効果の背景にある動脈硬化の分子病態を解明するため、コンディショナル遺伝子ターゲティングの手法を用いて肝臓、膵β細胞、血管内皮、単球/マクロファージにおいてそれぞれ臓器特異的にHMG-CoA還元酵素を欠損する遺伝子改変マウスを作成・解析することを目指した。
昨年度は、ES細胞を用いたジーン・ターゲティングの手法によりHMG-CoA還元酵素遺伝子の標的部位にloxP配列を挿入したマウス(floxed animal)を作成。Floxed animalには明らかな異常はなく、妊孕能にも異常を認めなかった。Cre発現アデノウイルスの投与によりCre-loxPシステムがデザインどおり機能することを確認した。Cre発現アデノウイルスの投与実験では、主に肝細胞におけるHMG-CoA還元酵素の失活を呈するが、その結果高度の肝障害をきたした。
今年度は、このマウスを、臓器特異的プロモーター下にCreレコンビナーゼを発現するCreトランスジェニックマウス(Cre-Tg)と交配させ、特定臓器でのみHMG-CoA還元酵素を欠損するマウスの作成・解析を進めた。Cre-Tgとしてはまず、アルブミンおよびラットインスリン各遺伝子のプロモーターを、それぞれ肝細胞、膵β細胞特異的プロモーターとして使用したマウスを用いた。肝特異的欠損マウスでは、重度の肝障害を呈し、致死的であった。膵β細胞特異的欠損マウスにおいては、耐糖能異常の有無を現在検討中である。今後、血管内皮特異的欠損マウスおよびマクロファージ特異的欠損マウスの作成を進める。

Report

(2 results)
  • 2006 Annual Research Report
  • 2005 Annual Research Report

URL: 

Published: 2005-04-01   Modified: 2016-04-21  

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