移植可能な膵β細胞作成を目的とした、Notchシグナルによる膵発生機構の研究

• Project/Area Number: 17790627
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Endocrinology
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 藤倉 純二 京都大学, 医学研究科, 助手 (70378743)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2006: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000); Fiscal Year 2005: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
• Keywords: 膵臓 / Notchシグナル / Rbp-j / 糖尿病 / ノックアウト / ノックアウトマウス

Research Abstract

膵特異的Rbp-jコンディショナルノックアウトマウスの解析
全てのNotchシグナルのco-factorであるRbp-jをPdx.creトランスジェニックマウスを用いて膵特異的にノックアウトしたマウスを作成した。
膵は低形成、インスリン分泌細胞は著明に減少し、生後にはこのマウスはインスリン分泌低下が顕著な糖尿病を呈した。胎児期の膵発生過程を詳細に解析したところ、胎生早期にHes1発現が低下し、Neurogenin3発現が亢進しグルカゴンやPP産生細胞の早期分化が生じ、膵上皮で正常に認められる枝分かれ構造が減少していることが判明した。
次にPdx.creより約1日遅く全膵にてCreを発現するPtf1a.creマウスによりRbp-jのコンディショナルノックアウトマウスを作成した。驚くべきことにわずか1日の欠失の遅れにより新生児期の膵は小さいもののその後数週間のうちに膵臓は対照と同程度の大きさにまで成長し、外分泌・内分泌機能共に低下をきたさなかった。現在、このマウスを用いて膵発生におけるNotch/Rbp-j/Hes1シグナルの作用するタイミングと機構を解析中である。

Research Products

• [Journal Article] A Case of Secretin-responsive Insulinoma with Low Serum C-peptide Levels. (2007)
  • Author(s): Fujikura J, Hosoda K, Noguchi M, Ebihara K, Masuzaki H, Hirata M, Fujimoto K, Doi R, Iwanishi M, Nakao K.
  • Journal Title: Endocrine Journal 54・1 Pages: 113-121
  • NAID: 10019479541
• [Journal Article] Augmentation of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in LPS-activated J774.1 macrophages-role of 11beta-HSD1 in pro-inflammatory properties in macrophages. (2006)
  • Author(s): Ishii T, Masuzaki H, Tanaka T, Arai N, Yasue S, Kobayashi N, Tomita T, Noguchi M, Fujikura J, Ebihara K, Hosoda K, Nakao K.
  • Journal Title: FEBS Letter 581・3 Pages: 349-354
• [Journal Article] 内分泌疾患に伴う糖尿病 (2006)
  • Author(s): 藤倉純二, 細田公則, 岩倉浩, 野口倫生, 中尾一和
  • Journal Title: 日本臨床 内分泌症候群:その他の内分泌疾患を含めて 第2版.3 Pages: 73-77
• [Journal Article] Notch/Rbp-j signaling prevents premature endocrine and ductal cell differentiation in the pancreas. (2006)
  • Author(s): Fujikura J
  • Journal Title: Cell Metabolism 3(1) Pages: 59-65