Aktシグナルのブロックによる造血器悪性腫瘍の制御の試み

• Project/Area Number: 17790647
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Hematology
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: 池添 隆之 高知大学, 医学部附属病院, 助手 (80294833)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000); Fiscal Year 2006: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000); Fiscal Year 2005: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000)
• Keywords: Akt / mTOR / rapamycin / FLT3 / チロシンキナー

Research Abstract

我々は成人T細胞性白血病細胞においてセリン・スレオニンキナーゼAkt、及びその下流でcyclinD1やc-Mycなど細胞増殖を刺激する蛋白質の翻訳に関与しているmammalian target of rapamycin (mTOR)シグナルが活性化していることを見出した。更に、LY294002でAktを、またrapamycinでmTORを阻害すると成人T細胞性白血病細胞の増殖が抑制されることを見出した。興味深い事に、これら阻害剤を同時に投与すると細胞増殖抑制効果が増強することを見出した。以上は米国癌学会総会(2006年4月1日-5日、米国ワシントン)で発表を行いScholar-In-Training Awardを受賞した。
急性骨髄性白血病患者の約三割はFLT3やc-KITなどのtype IIIレセプター・チロシンキナーゼに遺伝子異常を有しその下流シグナルAkt/mTORが活性化している。我々はこれらの症例から得られた白血病細胞において異常活性化しているAktがチロシンキナーゼ阻害剤SU11248で効果的に抑制され、細胞増殖がブロックされ更にはアポトーシスが誘導されることを報告した。またSU11248と同時にrapamycin誘導体RAD001を投与すると細胞増殖抑制作用が増強することを報告した。
山根の水溶性抽出液がTリンパ芽球性白血病Jurkat細胞においてAktのキナーゼ活性を抑制しその細胞増殖を抑制することを報告した。

Research Products

• [Journal Article] Longitudinal inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling by LY294002 and rapamycin induces growth arrest of adult T-cell leukemia cells. (2007)
  • Author(s): Ikezoe T, Nishioka C, Bandobashi K, Yang Y, Kuwayama Y, Adachi Y, et al.
  • Journal Title: Leukemia Research 31・5 Pages: 673-682
  • NAID: 120001073501
• [Journal Article] The antitumor effects of sunitinibagainst a variety of human hematologic malignancies : enhancement of growth inhibition via inhibition of mammalian target of rapamycin signaling. (2006)
  • Author(s): Ikezoe T, Nishioka C, Tasaka T, Yang Y, Komatsu N, Togitani K, Koeffler HP, Taguchi H
  • Journal Title: Molecular Cancer Therapeutics 5・10 Pages: 2522-2530
• [Journal Article] Zanthoxyli Fructus induces growth arrest and apoptosis of LNCaP human prostate cancer cells in vitro and in vivo in association with blockade of the AKT and AR signal pathways. (2006)
  • Author(s): Yang Y, Ikezoe T, Takeuchi T, Adachi Y, Ohtsuki Y, Koeffler HP, Taguchi H
  • Journal Title: Oncology Report 2 Aug29 Pages: 453-461
• [Journal Article] HIV-1 protease inhibitor ritonavir potentiates the effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 to induce growth arrest and differentiation of human myeloid leukemia cells via down-regulation of CYP24. (2006)
  • Author(s): Ikezoe T, Bandobashi K, Yang Y, Takeuchi S, Sekiguchi N, Sakai S, Koeffler HP, Taguchi H
  • Journal Title: Leukemia Research 30・8 Pages: 1005-1011
• [Journal Article] PC-SPES down-regulates COX-2 via inhibition of NF-kappaB and C/EBPbeta in non-small cell lung cancer cells. (2006)
  • Author(s): Ikezoe T, Yang Y, Saitoh T, Heber D, McKenna R, Taguchi H, Koeffler HP
  • Journal Title: International Journal of Oncology 2 Aug29 Pages: 453-461
• [Journal Article] Effect of SU11248 on gastrointestinal stromal tumor-T1 cells : enhancement of growth inhibition via inhibition of 3-kinase/Akt/mammalian target of rapamycin signaling. (2006)
  • Author(s): IKezoe T, Yang Y, Nishioka C, Bandobashi K, Nakatani H, Taguchi T, Koeffler HP, Taguchi H
  • Journal Title: Cancer Science 97・9 Pages: 945-951
  • NAID: 10018767814