マスト細胞制御による関節リウマチ・自己免疫疾患の新規治療概念の創出

• Project/Area Number: 17790680
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 吾妻 妙子 産業医科大学, 医学部, 専門修練医 (50389433)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,200,000 (Direct Cost: ¥3,200,000); Fiscal Year 2006: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2005: ¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
• Keywords: 関節リウマチ / 肥満細胞 / トリプターゼ / 不死化 / 滑膜線維芽細胞

Research Abstract

関節リウマチ滑膜には多数のmast cellが存在しているが、その意義は不明な点が多い。最近mast cell欠如マウスが抗体誘導性関節炎に抵抗性となることが明らかとなり、mast cellは関節リウマチ病態の主要な構成要因であることが示唆されている。
そこで申請者らはhuman primary mast cellと滑膜線維芽細胞を共培養させるpirot studyを行ったところ、通常単独培養では死んでいく滑膜線維芽細胞が不死化し、長期生存可能であるという驚くべき予備的結果を得た。この共培養系の不死化のメカニズムとしてmast cellが分泌する何らかの蛋白が影響しているものと考え、mast cellの産生する蛋白をスクリーニングし検討した。
tryptaseはmast cellが特異的かつ主要に産生する蛋白であるが、かねてよりその存在意義が明らかではなかった。しかし、1990年代に入りその存在が明らかとなったPAR2(protease activated receptor)に対し、そのligandとして作用することが明らかとなり、mast cellはtryptase/PAR2を手段として周囲の細胞に様々な作用を齎していることが提唱されてきつつある。しかし関節リウマチ病態におけるその作用については全く検討されていない。
以上よりmast cellとりわけtryptaseの制御は、関節リウマチを始めとした慢性炎症病態に対する、画期的治療戦略の一つとなり得ることに着目した。
mast cellはtryptaseを介して周囲の細胞を活性化させ、炎症の慢性化に関与していることを明らかとし、tryptaseを阻害することによりその病態を制御することが可能となる。それによりmast cellの関与する関節リウマチ、慢性炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患等の新たな治療概念を創出し、今後幅広い治療応用を目指す。