消化器癌の抗癌剤耐性発現における薬剤細胞内輸送、アポトーシス関連因子の役割

• Project/Area Number: 17790916
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Digestive surgery
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 堅野 国幸 鳥取大学, 医学部附属病院, 助手 (70325025)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2006: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2005: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: 大腸癌 / 薬剤耐性 / 5-FU / OPRT / DPD / 薬剤感受性 / siRNA / NFκ-B / オキサリプラチン / KLF4 / 肝細胞癌 / MMP-2 / TIMP-2

Research Abstract

1.大腸癌におけるOPRT発現の予後に与える影響についての検討
【目的】5-FUは大腸癌治療に最も汎用されている抗癌剤の一つで、細胞内の複雑なリン酸化経路を経て活性化される。これに関わる酵素のうちOrotate Phosphoribosyl Transferase(OPRT)が重要とされる。今回ヒト大腸癌組織中のOPRT蛋白量を測定して正常部と比較し、さらに免疫組織化学染色を行い予後との関連を観察した。さらに5-FU分解経路の律速酵素のDihydropyrimidine dehydrogenase(DPD)活性についても検討した。【対象と方法】手術が施行された64例大腸癌切除標本を用いた。OPRT発現量は、ELISAにて測定した。OPRT、DPDについて免疫組織化学染色を行い予後との関連を観察した。【結果】OPRT蛋白量は癌部で正常部と比べて有意に多かった。OPRT免疫組織化学染色でOPRT高発現している場合、OPRT蛋白量も多かった。免疫組織化学染色による検討では、OPRT高発現群で、低発現群と比較して有意に予後良好であった。OPRT発現とDPD発現をあわせて検討すると、OPRT高発現かつDPD低発現の場合に最も予後良好であった。【考察】大腸癌の予後に抗癌剤代謝経路に関わる酵素が関連している可能性が示唆された。
2.坦癌マウスに対するタキソールを用いた化学療法におけるNFκ-B siRNAの役割
【目的】NFκ-B siRNAのタキソール化学療法に与える影響を観察する。【方法】胃癌細胞を腹腔内に移植し胃癌腹膜播種モデルとし、タキソール単独あるいはタキソール+NFκ-B siRNAにて加療し、治療効果を観察する。【結果】タキソール+NFκ-B siRNA加療群でマウス生存率が最も良かった。【考察】NFκ-B siRNAがタキソールの治療効果を増強させる可能性が示唆された。