細胞融合受容体OFRによる破骨細胞多核化機構の解明

• Project/Area Number: 17791013
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 宮本 健史 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70383768)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000); Fiscal Year 2006: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,300,000); Fiscal Year 2005: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
• Keywords: DC-STAMP / 破骨細胞 / 細胞融合 / マクロファージ巨細胞

Research Abstract

破骨細胞の細胞融合囚子としてDC-STAMP(研究課題名の中で用いているOFRではなく、先に報告されたDC-STAM戸を名称として使用)を同定し、ノックアウトマウスを作製したところ破骨細胞の細胞融合が完全に抑制されていることを見出した。また、DC-STAMPは破骨細胞に限らず他のマクロファージ系の巨細胞である異物巨細胞の細胞融合にも必須であることを明らかとした(J Exp Med 2005)。これらの成果を基に、PC-STAMPは様々なサイトカインの組み合わせにより誘導される様々なマクロファージ巨細胞の細胞融合においても、必須の機能をもつことが明らかとなった(J Bone Miner Res. In press)。しかし、破骨細胞とこれらマクロファージ系巨細胞においては、DC-STAMPの発現制御機構が異なっており、破骨細胞では破骨細胞分化に必須である転写因子c-FosとNFATclがDC-STAMPの発現制御を担っているが、マクロファージ系巨細胞においてはこれらの転写因子はDC-STAMPの発現に関与しなかった。事実、c-Fos欠損マウス由来の細胞や、NFAT抑制剤であるFK506存在下においでは、破骨細胞分化培養系ではDC-STAMPの発現誘導も細胞融合も通とらなかったが、マクロファージ巨細胞誘導系においてはDC-STAMPの発現誘導も細胞融合もともに観察された。c-FosとNEATclの作用の違いはクロマチン免疫沈降法でも確認することができ、破骨細胞においてはc-Fos及びNEATclはDC-STAMPプロモーターへ結合するのに対し、マクロファージ巨細胞においては両転写因子ともDC-STAMPプロモーターへの結合を認めなかった。以上の結果から、DC-STAMPは両転写因子ともDC-STAMPプロモーターへの結合を認めなかった。以上の結果から、DC-STAMPは破骨細胞及びマクロファージ巨細胞の細胞融合に必須であるが、その転写制御は細胞種特異的であることが判明した。

Research Products

• [Journal Article] Induction of DC-STAMP by alternative activation and downstream signaling mechanisms (2007)
  • Author(s): Miyamoto T.他10名
  • Journal Title: Journal of Bone and Mineral Research (In press)
• [Journal Article] Bidirectional ephrinB2-EphB4 signaling controls bone homeostasis. (2006)
  • Author(s): Miyamoto T, 他7名
  • Journal Title: Cell Metabolism 4・2 Pages: 111-121
• [Journal Article] Role of DC-STAMP in cellular fusion of osteoclasts and macrophage giant cells. (2006)
  • Author(s): Yagi M, Miyamoto T, Toyama Y, Suda T
  • Journal Title: Journal of Bone and Mineral Metabolism 24・5 Pages: 355-358
  • NAID: 10018193299
• [Journal Article] v-ATPase V(0) subunit d2-deficient mice exhibit impaired osteoclast fusion and increased bone formation. (2006)
  • Author(s): Miyamoto T, 他13名
  • Journal Title: Nature Medicine 12・12 Pages: 1403-1409
• [Journal Article] The dendritic cell-specific transmembrane protein DC-STAMP is essential for osteoclast fusion and osteoclast bone-resorbing activity. (2006)
  • Author(s): Miyamoto T.
  • Journal Title: Modern Rheumatology 16・6 Pages: 341-342
  • NAID: 10020584328
• [Journal Article] DC-STAMP is essential for cell-cell fusion in osteoclasts and foreign body giant cell (2005)
  • Author(s): Mitsuru Yagi, Takeshi Miyamoto et al.
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine 202・3 Pages: 345-351
• [Journal Article] CD24 is Expressed Specifically in the Nucleus Pulposus (NP) of Intervertebral Discs (2005)
  • Author(s): Nobuyuki Fujita, Takeshi Miyamoto et al.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications 338・4 Pages: 1890-1896
• [Journal Article] Cooperative interaction of Angiopoietin-like proteins 1 and 2 in zebrafish vascular development. (2005)
  • Author(s): Yoshiaki Kubota et al.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. 102・38 Pages: 13502-3507
• [Journal Article] Angiopoietin-related growth factor antagonizes obesity and insulin resistance. (2005)
  • Author(s): Yuichi Oike et al.
  • Journal Title: Nature Medicine 11・4 Pages: 400-408
• [Journal Article] Isolation and expression patterns of genes for three angiopoietin-like proteins, Angptl1, 2 and 6 in zebrafish. (2005)
  • Author(s): Yoshiaki Kubota et al.
  • Journal Title: Gene Expr Patterns. 5・5 Pages: 679-685