鎮痛薬のGABA_A、グリシン、NMDA受容体、GIRKチャネルに及ぼす作用

Research Project

Project/Area Number	17791059
Research Category	Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
Allocation Type	Single-year Grants
Research Field	Anesthesiology/Resuscitation studies
Research Institution	University of Occupational and Environmental Health, Japan
Principal Investigator	原幸治産業医科大学, 医学部, 助手 (20331001)
Project Period (FY)	2005 – 2006
Project Status	Completed (Fiscal Year 2006)
Budget Amount *help	¥3,700,000 (Direct Cost: ¥3,700,000) Fiscal Year 2006: ¥1,600,000 (Direct Cost: ¥1,600,000) Fiscal Year 2005: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Keywords	アフリカツメガエル卵母細胞 / 内向き整流性カリウムチャネル / リガンド結合型受容体 / 鎮痛補助薬 / 局所麻酔薬 / 鎮痛薬 / リガンド結合型イオンチャネル / 二電極電位固定法 / 作用機序
Research Abstract	アフリカツメガエルから卵母細胞を採取し、α_1グリシン受容体、α_1β_<2γ2S>GABA_A受容体、NR1/NR2ANMDA受容体、GIRK1/2チャネルを発現させた。前年度までにギャバペンチン(GBP)が臨床濃度(<30μM)でNMDA受容体を濃度依存的に抑制することがわかったがGBP(30μM)の抑制作用がNMDA受容体の促進的調節因子であるグリシン(0.01-100μM)により大部分拮抗されることが明らかになった。このことはGBPがグリシン結合部位に抑制的に作用することによりNMDA受容体が抑制されることを示唆するものでGBPの新たな鎮痛機序と考えられる(Acta Anaesthesiol Scand 2007;51:122-8)。現在、Seltzerらの方法でラットの坐骨神経を部分結紮して神経因性モデルを作成し、熱刺激・機械刺激による痛覚過敏に対するGBPの作用について、琉球大学麻酔科の研究室訪問で習得したくも膜下カテーテル留置法を用いて検討中である。また局所麻酔薬のうちアミド型のリドカインとエステル型のプロカインがアフリカツメガエル卵母細胞に発現させたグリシン受容体、GABA_A受容体に作用するかを調べた。リドカインとプロカインは共に臨床濃度(<30μM)でグリシン受容体の機能を増強し、高濃度(>3mM)では抑制させる二相性の作用を示すことがわかった。低濃度の増強作用はグリシンの受容体親和性を増加させることにより発現し、高濃度の抑制作用はグリシンに対する非競合阻害によることが分かった。臨床において低用量の全身投与で見られる鎮痛作用を指示する結果と考えられる。一方でGABA_A受容体に対しては臨床濃度では作用はみられないが高濃度(>3mM)では抑制させることがわかった(Anesth Analg掲載決定)。