興奮性アミノ酸受容体に対する麻酔薬・鎮痛薬の作用機序解明

• Project/Area Number: 17791060
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Anesthesiology/Resuscitation studies
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 滝塚 敦 産業医科大学, 医学部, 非常勤助手 (00399205)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,500,000 (Direct Cost: ¥3,500,000); Fiscal Year 2006: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2005: ¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
• Keywords: 吸入麻酔薬 / デクスメデトミジン / NMDA受容体 / Glycine受容体 / イオンチャネル / アフリカツメガエル卵母細胞

Research Abstract

吸入麻酔薬は現在広く世界中で使用されているのにもかかわらず、その作用機序はいまだに理解されていない。GABA受容体やグリシン受容体といった抑制性の神経伝達物質受容体に関しては深く研究されており、その作用部位であるアミノ酸まで特定されている。しかし、似た構造を持つNMDA受容体に関してはその作用部位は特定されていない。申請の段階で麻酔薬は臨床濃度で抑制する(証明済み)。その抑制は膜貫通領域のある特定の場所にはまりこんでおこる。という仮説を立てて研究を進めてきた。結果、特定のアミノ酸(F639A, A825W)を違うアミノ酸に置換すると麻酔薬の抑制が消失することを突き止めた。この部位は膜貫通領域のTM3とTM4に位置し、お互い向かい合っている。従ってこの場所で麻酔薬がはまりこむポケットを形成している可能性が高く、GABA, Glycine受容体同様麻酔薬の作用部位である可能性がでてきた。以上の内容は現在投稿中である。
また、デクスメデトミジンは現在集中治療の場において鎮静剤として広く用いられているが、α2アゴニストである以外の詳細なメカニズムは分かっていない。そこで、現在行っている研究を利用し、NMDA受容体、GABA受容体、Glycine受容体、Nicotine受容体、Na channelに対するデクスメデトミジンの作用を検討した。結果、臨床使用濃度ではGlyicine受容体を抑制したが、その他の受容体には有意な影響はなかった。しかし、鎮痛作用が出てくる高濃度では、各受容体に対してある程度の抑制を示した。以上の内容は投稿準備中である。さらに、検討を広げた結果GPCRの中でもムスカリン受容体M3に特異的に抑制を示していた。この内容を更に追求していくために、ラット脊髄後根神経節細胞でのカルシウム画像解析法でも上記の現象を確認している。これらは、デクスメデトミジンの鎮痛機序に何らかの形で関与していると思われる。
今後はノックインマウス等を用いた実験でその作用機序を明らかにしていきたいと考えている。