頭頚部癌における接着分子CD44連続的切断の意義の解明

• Project/Area Number: 17791187
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Otorhinolaryngology
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 村上 大造 熊本大学, 医学部附属病院, 助手 (70398212)
• Project Period (FY): 2005 – 2006
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2006)
• Budget Amount: ¥3,600,000 (Direct Cost: ¥3,600,000); Fiscal Year 2006: ¥500,000 (Direct Cost: ¥500,000); Fiscal Year 2005: ¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
• Keywords: 浸潤 / 転移 / CD44 / ADAM / γ-secretase / NSAIDs

Research Abstract

近年、非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)が細胞膜蛋白の切断に影響することが報告されている。今回NSAIDsが癌細胞の浸潤転移能に関わる接着分子CD44の連続的切断に与える影響をにっいて検討し、NSAIDsと癌細胞浸潤転移の関係について検討した。
CD44連続的切断に対する影響を各種NSAIDsにおいて検討したところSulindac sulfide(SS)、Meclofenamic acid(MA)処理で切断亢進が確認された。これら薬剤によるCD44連続的切断のうち細胞外領域切断はmetalloprotease阻害剤により、膜貫通領域切断はγ-secretase阻害剤により抑制され、NSAIDsによるCD44切断活性は現在までに確認された酵素と同様であることが示唆された。しかしながら、MAの切断活性はEGTA、PKC阻害剤では抑制されず、CD44切断シグナルに新たな細胞内経路が存在する可能性が考えられた。SS,MA処理後、経時的にCD44の発現動態を検討したところ、scrape処理では全長蛋白のturn overが確認されたのに対し、NSAIDs処理では時間経過と共にその発現量は低下し、Boyden chamberを用いたmigration assayでは、細胞運動能は優位に抑制された。このことはNSAIDs処理により癌細胞浸潤転移の際に"足"として働く接着分子CD44の細胞膜上での発現が低下したために運動能が低下したのではないかと考えられた。
NSAIDsによる癌転移抑制についてはすでに報告されているが、その分子生物学的機序はいまだ不明な点が多い。本実験結果は、その癌転移抑制作用の一機序として、接着分子の細胞膜上での切断、及び新規合成の抑制による機能的な接着分子の発現低下を介していることを示唆している。