慢性腎不全における鉄代謝恒常性破綻メカニズム解明ならびに新規治療戦略の基盤の確立

• Project/Area Number: 17H00503
• Research Category: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: 薬学Ⅲ－A
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 濱野 裕章 徳島大学, 病院, 薬剤師
• Project Period (FY): 2017
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥540,000 (Direct Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2017: ¥540,000 (Direct Cost: ¥540,000)
• Keywords: インドキシル硫酸 / ヘプシジン / 慢性腎不全

Outline of Annual Research Achievements

ヘプシジンは生体における唯一の鉄排出輸送体フェロポルチンの分解を促進するホルモンであり、慢性腎不全(CRF)ではヘプシジンの増加が認められる。本年度はCRFにおける尿毒素物質インドキシル硫酸(IS)の蓄積がヘプシジンに与える影響について検討した。8週齢の雄性C57BL6/Jマウスに、アデニン腹腔内投与することで腎不全モデルマウス(CRFマウス)を作成した。CRFマウスでは肝臓ヘプシジン発現増加および十二指腸FPN発現抑制が確認され、尿毒症改善薬AST-120によるIS除去によりCRFマウスの肝臓ヘプシジン発現増加が抑制され、十二指腸フェロポルチン発現抑制が是正されていた。また、CRFマウスは、腎性貧血、血漿鉄濃度の減少、血漿フェリチンの増加および脾臓中の鉄含有量の増加が確認でき、これらの変化は、AST-120治療によって改善されていた。直接的なIS投与によって処置されたマウスは、肝臓のヘプシジンのアップレギュレーションを示した。また、ヒト肝癌由来細胞を用いた検討でも、ISの核内受容体であるaryl hydrocarbon受容体のsiRNAを介したノックダウンによりヘプシジン発現増加は抑制された。さらに、IS刺激によって酸化ストレスの増加およびヘプシジン増加が確認でき、上記のISによるヘプシジンの変化は、抗酸化薬テンポールの前処理によって改善を認めた。以上の結果から、CRFにおけるISの蓄積はヘプシジン発現増加を介して臓器に鉄蓄積を引き起こし、血中鉄濃度を低下させることでCRFにおける貧血に影響を与えることが示唆された。尿毒素制御が、腎不全における鉄代謝異常を改善につながる新しい治療戦略となると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] The uremic toxin indoxyl sulfate interferes with iron metabolism by regulating hepcidin in chronic kidney disease (2017)
  • Author(s): Hirofumi Hamano, Yasumasa Ikeda, Hiroaki Watanabe, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Masaki Imanishi, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Licht Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • Journal Title: Nephrology Dialysis Transplantation Volume: - Issue: 4 Pages: 586-597
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx252
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Indoxyl Sulfate Disturbs Normal Iron Metabolism via Hepcidin Upregulation in Chronic Kidney Disease (2017)
  • Author(s): Hirofumi Hamano, Yasumasa Ikeda, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-ishizawa, Shoji Kagami, Toshiaki Tamaki
  • Organizer: American Society of Nephrology
  • Place of Presentation: Ernest N. Morial Convention Center(New Orleans・USA)
  • Year and Date: 2017-10-31
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 慢性腎臓病における尿毒素蓄積によるへプシジン制御と鉄代謝破綻のメカニズムの解明 (2017)
  • Author(s): 濱野裕章, 池田康将, 渡邉大晃, 堀ノ内裕也, 石澤有紀, 今西正樹, 座間味義人, 武智研志, 石澤啓介, 土屋浩一郎, 玉置俊晃
  • Organizer: 第41回鉄バイオサイエンス学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京都女子医科大学弥生記念講堂(東京都・新宿区)
  • Year and Date: 2017-09-23
• [Presentation] インドキシル硫酸蓄積はへプシジン制御を介して鉄代謝恒常性破綻に関与する (2017)
  • Author(s): 濱野裕章, 池田康将, 渡邉大晃, 堀ノ内裕也, 石澤有紀, 今西正樹, 座間味義人, 武智研志, 石澤啓介, 土屋浩一郎, 玉置俊晃
  • Organizer: 第131回日本薬理学会近畿部会
  • Place of Presentation: ウインクあいち(愛知県・名古屋市)
  • Year and Date: 2017-06-30
• [Presentation] インドキシル硫酸はヘプシジンを介した鉄代謝異常に関与する (2017)
  • Author(s): 濱野裕章、池田康将、渡邉大晃、堀ノ内裕也、石澤有紀、石澤啓介、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県・仙台市)
  • Year and Date: 2017-05-26
• [Presentation] Indoxyl Sulfate Involves Abnormality of Iron Metabolism Through Hepcidin Regulation (2017)
  • Author(s): Hirofumi Hamano, Yasumasa Ikeda, Hiroaki Watanabe, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • Organizer: Experimental Biology 2017
  • Place of Presentation: McCormick Place(Chicago・USA)
  • Year and Date: 2017-04-26
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 徳島大学機関リポジトリ
  • URL: http://repo.lib.tokushima-u.ac.jp/ja/list/theses_c/higaku/item/110922