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慢性骨髄性白血病再発防止を目指したJAK阻害剤による治療戦略

Research Project

Project/Area Number 17H00507
Research Category

Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field 薬学Ⅲ-A
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

八木 健太  岡山大学, 病院, 薬剤師

Project Period (FY) 2017
Project Status Completed (Fiscal Year 2017)
Budget Amount *help
¥550,000 (Direct Cost: ¥550,000)
Fiscal Year 2017: ¥550,000 (Direct Cost: ¥550,000)
Keywords慢性骨髄性白血病 / JAK / Imatinib
Outline of Annual Research Achievements

イマチニブ(Ima)は、慢性骨髄性白血病(CML)の特効薬として開発された。しかし、完全寛解後の休薬であっても白血病細胞が再増殖し、約60%の患者でCMLが再発する。近年の研究により再発の最大の原因であるCML幹細胞を根絶することにより再発を防止できると考えられているが、CML幹細胞はImaの標的作用部位であるBcr-Abl経路とは異なる経路を用いて生存していることが知られている。そのため、CML完治を目的としてCML幹細胞に有効な治療法の研究が行われている。
JAK2阻害薬Ruxolitinib(ジャカビ®錠)はCMLの再発防止に有効であることが報告されており、我々はこれまでに、関節リウマチ治療薬であるJAK3阻害薬Tofacitinib(ゼルヤンツ®錠)はImaとの併用において、Ruxolitinibと同程度に有意に細胞生存率を低下させることに加え、がん幹細胞のマーカーであるALDH1A1の発現を低下させることを明らかにした。しかし、JAK阻害薬がCML幹細胞に対して有効であるか、JAK-STAT経路とCML幹細胞との関連性については明らかとなっていない。
本研究では、CML細胞株K562を用いてBcr-AblおよびJAK-STAT経路との関連が示唆されている経路についてJAK阻害薬およびImaが与える影響について検討した。また、がん幹細胞マーカーの発現についても併せて検討を行った。薬剤曝露によって、がん幹細胞マーカーの発現量に変化はみられなかった。また、JAK-STAT経路との関連が示唆されているシグナル経路についてもImaおよびJAK阻害剤による影響はみられなかった。
今後は白血病細胞における幹細胞の指標であるCD34、CD38に加えて、ALDH1A1の発現状況およびALDHを阻害することによってこれらのシグナル経路および幹細胞マーカーの変動についてさらなる解析を行う。本研究の波及効果として、CMLの薬剤抵抗性メカニズムの一端を解明することで、新たなCML治療法開発が期待される。また、本研究成果に基づくさらなる詳細な機序解明により、化合物スクリーニングなどを用いた新規治療薬の開発が期待される。

Report

(1 results)
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (2 results)

All 2018 2017

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Pharmacological inhibition of JAK3 enhances the antitumor activity of imatinib in human chronic myeloid leukemia2018

    • Author(s)
      Yagi K, Shimada A, Sendo T
    • Journal Title

      European Journal of Pharmacology

      Volume: 825 Pages: 28-33

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2018.02.022

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] JAK3阻害は慢性骨髄性白血病におけるImatinibの効果を増強する2017

    • Author(s)
      八木健太, 北村佳久, 千堂年昭
    • Organizer
      第28回霧島神経薬理フォーラム
    • Place of Presentation
      香川
    • Year and Date
      2017-08-19
    • Related Report
      2017 Annual Research Report

URL: 

Published: 2017-04-28   Modified: 2018-12-20  

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