Immunosuppressive mechanisms for anti-tumor immune responses depending on antigenicity

• Project/Area Number: 17H01405
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Tumor therapeutics
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 西川 博嘉 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10444431)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土井 俊彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 科長 (20522907)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥43,030,000 (Direct Cost: ¥33,100,000、Indirect Cost: ¥9,930,000); Fiscal Year 2017: ¥22,620,000 (Direct Cost: ¥17,400,000、Indirect Cost: ¥5,220,000)
• Keywords: がん免疫 / 免疫抑制 / CD8陽性T細胞 / CD4陽性制御性T細胞 / 免疫チェックポイント分子 / 免疫学 / 癌

Outline of Annual Research Achievements

がん免疫療法の成功は、がん細胞に対して成立した免疫寛容を免疫監視の状態に戻す免疫操作により、がん治療が可能であることを示した。しかし、依然として現行のがん免疫療法の臨床効果は20-30%程度の患者でしか認められず、限定的である。よってより効果的ながん免疫療法を開発するとともに、レスポンダーを層別化するバイオマーカーを同定することが緊喫の課題であると考えられ、抗腫瘍免疫応答の本態を解明することが極めて重要である。がん局所に存在するがん抗原特異的CD8+T細胞の認識抗原の差異に着目し、免疫抑制機構の違いを解明すべく検討を開始した。遺伝子変異の蓄積により生じたがん細胞内には、正常細胞が本来もっていない非自己の物質ががん抗原として存在する。まずは、がん抗原特異的T細胞応答の検討が必須であることから、がん細胞が持つ遺伝子変異に由来するがん抗原(ネオがん抗原)に対するT細胞誘導の系を少量の血液検体で実施するための系を確立した。これらのネオがん抗原を認識するT細胞の中でもT 細胞レセプター（TCR）の親和性により活性化状態が異なり、免疫抑制機構への感受性が異なることの予備的データを得ることができた。興味深いことにこれらのがん細胞の遺伝子変異に由来するがん抗原は、ドライバー遺伝子由来のものは存在せず、検討した全てがパッセンジャー遺伝子変異に由来していた。つまりドライバー遺伝子変異が免疫系の標的となると、がん細胞は抗原脱落等により逃れることができないため免疫系のプレッシャーがきつく発がんできない可能性が示唆され、今後の基盤研究Sでの発がんの人種差（HLA差）と免疫応答との関連を明らかにする研究につなげていく。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Clinical impact of pre-transplant gut microbial diversity on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2017)
  • Author(s): Doki N, Suyama M, Sasajima S, Ota J, Igarashi A, Mimura I, Morita H, Fujioka Y, Sugiyama D, Nishikawa H, Shimazu Y, Suda W, Takeshita K, Atarashi K, Hattori M, Sato E, Watakabe-Inamoto K, Yoshioka K, Najima Y, Kobayashi T, Kakihana K, Takahashi N, Sakamaki H, Honda K, Ohashi K.
  • Journal Title: Ann Hematol Volume: 96(9) Issue: 9 Pages: 1517-1523
  • DOI: 10.1007/s00277-017-3069-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulatory T cells, as a target in anticancer immunotherapy. (2017)
  • Author(s): Enokida T, Nishikawa H
  • Journal Title: Immunotherapy. Volume: 9(8) Issue: 8 Pages: 623-627
  • DOI: 10.2217/imt-2017-0057
  • NAID: 40021131599
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 免疫チェックポイント阻害剤の効果予測のバイオマーカーはあるか. (2017)
  • Author(s): 竹内美子、西川博嘉
  • Journal Title: 炎症と免疫9 Volume: 第25巻第5号 Pages: 68-75
• [Journal Article] 免疫チェックポイント阻害剤の効果予測のバイオマーカーはあるか (2017)
  • Author(s): 福岡聖大、西川博嘉
  • Journal Title: 肝胆膵 Volume: 第75巻第2号 Pages: 493-498
• [Journal Article] バイオマーカー (2017)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Journal Title: Cancer Immunotherapy がん免疫療法 Vol.1 Volume: No.Ⅰ Pages: 20-25
  • NAID: 40022284822
• [Journal Article] 消化管バリアと疾患③：大腸がんー腸内細菌とがん環境との関連性ー (2017)
  • Author(s): 杉山大介、西川博嘉
  • Journal Title: 実験医学 Volume: vol.35 No.7 Pages: 127-132
• [Presentation] How do we target the immunosuppressive cancer microenvironment? (2017)
  • Author(s): Hiroyoshi Nishikawa
  • Organizer: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市)
  • Year and Date: 2017-07-27
• [Presentation] The role of FoxP3+ T cells in colorectal cancer (2017)
  • Author(s): Hiroyoshi Nishikawa:
  • Organizer: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2017-07-27
  • Invited
• [Presentation] がん免疫における制御性T細胞の役割 (2017)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 第38回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2017-07-18
• [Presentation] がん微小環境に着目した新たながん免疫療法 (2017)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 第53回日本肝癌研究会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2017-07-06
  • Invited
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害剤の基礎 (2017)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 第33回日本皮膚悪性腫瘍学会
  • Place of Presentation: 秋田キャッスルホテル（秋田県秋田市)
  • Year and Date: 2017-06-30
  • Invited
• [Presentation] Immune suppressive microenvironment in cancer tissues (2017)
  • Author(s): Hiroyoshi Nishikawa
  • Organizer: 第21回日本がん免疫学会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ国際会議場（千葉県千葉市）
  • Year and Date: 2017-06-28
• [Presentation] Complexity of immune suppressive microenvironment in cancers (2017)
  • Author(s): Hiroyoshi Nishikawa
  • Organizer: The 36th Sapporo International Cancer Symposium
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2017-06-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がん局所の免疫抑制機構での制御性T細胞の役割 (2017)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 第21回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 九州大学医学部百年講堂（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2017-06-14
• [Presentation] Targeting immuo-suppressive cancer microenvironment for successful cancer immunotherapy (2017)
  • Author(s): Hiroyoshi Nishikawa
  • Organizer: 第6回アジア太平洋肝胆膵学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2017-06-07
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腫瘍免疫の基礎（新たな薬剤の開発に向けて） (2017)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 第116回日本皮膚科学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-06-02
• [Presentation] がん免疫分野とがん免疫療法の近年の進歩 (2017)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 第29回日本内分泌外科学会,
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2017-05-18
  • Invited
• [Presentation] がん免疫に関与するがん微小環境 (2017)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2017-04-21
• [Presentation] がん微小環境における免疫抑制機構 (2017)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2017-04-14
  • Invited
• [Presentation] 肺癌に対する免疫応答解析と免疫療法への展開 (2017)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 第225回日本呼吸器学会関東地方会
  • Place of Presentation: 秋葉原コンベンションホール（東京都千代田区）
  • Invited
• [Presentation] がん免疫療法の効果促進に向けた試み (2017)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 日本癌学会市民公開講座
  • Place of Presentation: 北海道大学学術交流会館（北海道札幌市）
  • Invited
• [Remarks] 名古屋大学大学院医学系研究科ホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/