| Project/Area Number |
17H01540
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Research Field |
Human pathology
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
鳥越 俊彦 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20301400)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 真一 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任教授 (00313099)
廣橋 良彦 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30516901)
塚原 智英 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (20404634)
金関 貴幸 札幌医科大学, 医学部, 講師 (50531266)
久保 輝文 札幌医科大学, 医学部, 助教 (90580019)
中津川 宗秀 札幌医科大学, 医学部, 助教 (70448596)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥42,120,000 (Direct Cost: ¥32,400,000、Indirect Cost: ¥9,720,000)
Fiscal Year 2019: ¥12,090,000 (Direct Cost: ¥9,300,000、Indirect Cost: ¥2,790,000)
Fiscal Year 2018: ¥12,090,000 (Direct Cost: ¥9,300,000、Indirect Cost: ¥2,790,000)
Fiscal Year 2017: ¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000)
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| Keywords | がん組織微小環境 / がん免疫応答 / 単細胞遺伝子発現解析 / がん幹細胞 / 免疫病理バイオマーカー / 腫瘍微小環境 / 単細胞遺伝子解析 / 腫瘍免疫 / 免疫病理診断 / Tumor microenvironment / Tumor immune escape / Immune response / Tumor antigen / Cancer stem cell / Immunohistochemistry / Single cell analysis / 病理学 / 腫瘍学 / 免疫学 / 分子生物学 / 細胞・組織 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（１）がん組織微小環境の単細胞遺伝子発現解析：消化器がん、腎細胞がん、乳がん、婦人科がん、悪性黒色腫の各新鮮がん組織を単細胞に分離し、NGSによって網羅的単細胞遺伝子発現解析を実施した。データをクラスタリング解析し、がん細胞・免疫細胞・間質細胞の3グループに分類。発現遺伝子の質的・量的相違と特徴によってがん組織微小環境のクラスタリング解析を実施し、がん組織の部位による組織微小環境の相違を分子レベルで明らかにすることに成功した(Scientific Rep. 2017)。さらに、本来がん細胞だけが発現しているはずの遺伝子が、間質に浸潤している免疫細胞に取り込まれて発現していることを発見。がん細胞の違いが、組織内に浸潤している免疫細胞の多様性を生み、がん細胞が宿主の免疫応答を制御するメカニズムと関係していることが推察された。
（２）免疫細胞の単細胞遺伝子発現解析：がん組織に浸潤するT細胞および単球に発現する免疫関連遺伝子の発現を単細胞遺伝子発現解析によって分析した。同じ種類の免疫細胞であっても、がん組織の部位によって発現しているサイトカインの種類や量に違いがあることを見出した。これらの遺伝子発現パターンによって、T-cell Inflamed typeとT-cell excluded typeとに分類することができ、T-cell Inflamed typeに特徴的な分子を見出した。
（３）がん組織微小環境の個性を区別する免疫組織学マーカーの確立：遺伝子発現解析結果をもとに、ホルマリン固定標本の免疫組織染色によってがん組織微小環境を類型化する研究を実施中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
各種がん組織の単細胞遺伝子発現解析はほぼ計画通り行われ、予想外の興味深い解析結果が得られている。当初の計画には含まれていなかった悪性黒色腫と乳がんの解析も実施することができた。その反面、婦人科がんのサンプルと消化器がん、特に大腸がんのサンプルは不足しており、今後さらに増やす必要がある。免疫組織染色もほぼ予定通り実施され、がん組織微小環境の類型化に向けた研究は進展しつつある。CD8陽性T細胞の浸潤数を定量化したImmunoscoreに関する国際共同研究成果は、国際医学雑誌Lancetに掲載されることとなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
単細胞遺伝子発現解析技術は開発途上の技術であるため、さらなる改良による解析スピードと解析精度の向上が必要である。今後は解析サンプル数を増やして仮説を検証することが必要である。また、単細胞T細胞抗原受容体遺伝子解析については、現在の技術ではシークエンスが難しく、技術的な問題をクリアしなければならない。今後1年以内の解決を目指す。また、Digital PathologyとA.I.の新技術を活用し、免疫組織染色結果の定量化と標準化を目指す。
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