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The significant role of the kidney as a central organ for metabolic organ interrelationship

Research Project

Project/Area Number 17H01562
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Kidney internal medicine
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

Itoh Hiroshi  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40252457)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 長谷川 一宏  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30424162)
脇野 修  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (50265823)
徳山 博文  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50276250)
神田 武志  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80317114)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥43,030,000 (Direct Cost: ¥33,100,000、Indirect Cost: ¥9,930,000)
Fiscal Year 2019: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000)
Fiscal Year 2018: ¥12,350,000 (Direct Cost: ¥9,500,000、Indirect Cost: ¥2,850,000)
Fiscal Year 2017: ¥18,330,000 (Direct Cost: ¥14,100,000、Indirect Cost: ¥4,230,000)
Keywords慢性腎臓病 / MKD / 臓器連関 / SGLT2 / NAD / グレリン / 腸内細菌 / 腎性インスリン抵抗性症候群 / NAD代謝 / サルコペニア / 無菌マウス / 筋萎縮 / インスリン抵抗性 / 腎線維化 / 心腎連関 / NNMT / NAD代謝 / 内科 / 糖尿病 / 薬理学 / シグナル伝達 / 臨床
Outline of Final Research Achievements

We propose the concept of “Metabolic Kidney Diseases (MKD)”, which is the chronic kidney dysfunction induced by renal metabolic alterations. MKD includes diabetic nephropathy, nephrosclerosis and obesity-related glomerulopathy. In the context of MKD, the kidney can act as the integral organ for energy metabolism. As for kidney-adipose tissue-liver-muscle axis, we elucidated that MKD induces insulin resistance caused by the excessive uremic toxins produced by gut microbiota and translocation to systemic circulation (kidney-gut axis). These metabolic alterations in turn affects the renal structure and function. Nutrients, such as glucose, NAD metabolites or ketone bodies act as signaling molecules to modulate renal functions, such as the expression of SGLT2, ischemia response, or fibrosis. We focused on these abnormalities as therapeutic targets and attempted clinical trials, such as the administrations of ghrelin or NMN into humans for treatment of MKD-associated diseases.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

腎臓内の代謝変容に注目するmetabolic Kidney Disease(MKD)が引き起こす病態と腎臓をエネルギー代謝のハブ臓器として捉える新たな概念により、新規治療標的、NAD代謝異常、ケトン体代謝、インスリン抵抗性(腎・脂肪組織・肝臓連関)、腸内細菌の偏倚(腎・腸連関)が明らかとなった。これらを臨床応用する研究、すなわちMKDマーカーとしてのNAD代謝産物、NAD前駆体であるNMN、NNMT活性阻害薬、グレリンのMKDへの治療応用の試みが始まり新規CKD治療薬の開発が始まった。この研究の成果により透析抑制さらにCKD患者のサルコペニア、フレイルの予防が可能になれば社会的にも意義深い。

Report

(4 results)
  • 2019 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (26 results)

All 2019 2018 2017

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (20 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 3 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Role of Nampt-Sirt6 Axis in Renal Proximal Tubules in Extracellular Matrix Deposition in Diabetic Nephropathy.2019

    • Author(s)
      Muraoka H, Hasegawa K, Sakamaki Y, Minakuchi H, Kawaguchi T, Yasuda I, Kanda T, Tokuyama H, Wakino S, Itoh H.
    • Journal Title

      Cell Rep.

      Volume: 27(1) Issue: 1 Pages: 199-212

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2019.03.024

    • Related Report
      2019 Annual Research Report 2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] β-hydroxybutyrate attenuates renal ischemia-reperfusion injury through its anti-pyroptotic effects.2019

    • Author(s)
      Tajima T, Yoshifuji A, Matsui A, Itoh T, Uchiyama K, Kanda T, Tokuyama H, Wakino S, Itoh H.
    • Journal Title

      Kidney Int.

      Volume: 95 Issue: 5 Pages: 1120-1137

    • DOI

      10.1016/j.kint.2018.11.034

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 【腎と糖尿病:変革期の診断と治療】 【DKDの基礎】糖およびアミノ酸代謝臓器である腎臓2018

    • Author(s)
      脇野 修, 長谷川 一宏, 伊藤 裕
    • Journal Title

      腎と透析

      Volume: 84 Pages: 166-173

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Journal Article] 慢性腎臓病におけるインスリン抵抗性と糖代謝障害、老化制御2017

    • Author(s)
      脇野 修
    • Journal Title

      日本臨床栄養学会雑誌

      Volume: 39 Pages: 110-128

    • NAID

      40021289594

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 【腸内細菌叢と腎疾患】 腸内細菌叢と生活習慣病2017

    • Author(s)
      脇野 修, 吉藤 歩, 伊藤 裕
    • Journal Title

      日本腎臓学会誌

      Volume: 59 Pages: 562-567

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    • Peer Reviewed
  • [Presentation] CKDにおけるdysbiosisは、筋萎縮およびミトコンドリア機能低下を伴う運動耐容能の低下を惹起する2019

    • Author(s)
      内山 清貴, 脇野 修, 入江 潤一郎, 伊藤 裕
    • Organizer
      日本抗加齢医学会総会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 腸内細菌と高血圧・腎臓病の関連 腎腸連関と高血圧、慢性腎臓病2019

    • Author(s)
      脇野 修, 松井 歩, 内山 清貴, 大島 洋一, 伊藤 裕
    • Organizer
      日本高血圧学会総会
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      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 糖尿病性腎臓病のトピックス 糖尿病性腎臓病と近位尿細管NAD代謝異常2019

    • Author(s)
      脇野 修, 長谷川 一宏, 伊藤 裕
    • Organizer
      糖尿病合併症学会
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      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] CKDにおけるdysbiosisは腸管tight junctionの発現低下及び尿毒素蓄積からインスリン抵抗性とサルコペニアを惹起する2019

    • Author(s)
      内山 清貴, 脇野 修, 入江 潤一郎, 伊藤 裕
    • Organizer
      日本腎臓学会総会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 糖尿病性腎症超早期でのNMN短期大量投与は、血糖非依存の蛋白尿低下レガシー効果を示す2019

    • Author(s)
      安田 格, 長谷川 一宏, 脇野 修, 伊藤 裕
    • Organizer
      日本腎臓学会総会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 腎機能障害進展におけるNAD代謝産物の意義2019

    • Author(s)
      高橋 利奈, 神田 武志, 水口 斉, 浦井 秀徳, 黒河内 新, 紫垣 修
    • Organizer
      日本抗加齢医学会総会
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Short-Term Pulse Treatment with Nicotinamide Mononucleotide in Diabetic Nephropathy: Therapeutic Application of Metabolic Legacy Effect2019

    • Author(s)
      Yasuda I, Hasegawa K, Ono T, Wakino, S, Itoh H
    • Organizer
      American Society of Nephrology, Kidney Week 2019
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      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Increased Expression of NMN Transporter in the Kidneys in Diabetic Nephropathy2019

    • Author(s)
      Yasuda I, Hasegawa K, Ono T, Wakino, S, Itoh H
    • Organizer
      American Society of Nephrology, Kidney Week 2019
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Uremic Dysbiosis Causes Sarcopenic Phenotype Through Reduction in Muscle Mitochondria and Attenuation of Insulin-Stimulated Muscle Protein Synthesis2019

    • Author(s)
      Uchiyama K, Wakino S, Tajima T, Itoh T, Oshima Y, Irie J, Itoh H
    • Organizer
      American Society of Nephrology, Kidney Week 2019
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] NAD+ Metabolite, 2-Py Has a Potent Anti-Fibrotic and Anti-Inflammatory Activity in the Mouse Unilaterally Ureter-Obstructed Kidney2019

    • Author(s)
      Yoshimura N, Yamada K, Ono T, Notoya M, Sakamoto S, Yukioka H, Takahashi R, Kanda T, Wakino S, Itoh H
    • Organizer
      American Society of Nephrology, Kidney Week 2019
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Sirt6の腎臓における機能的意義の解明2018

    • Author(s)
      村丘 寛和, 長谷川 一宏, 脇野 修, 伊藤 裕
    • Organizer
      日本内分泌学会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 慢性腎臓病におけるNAD代謝産物の意義2018

    • Author(s)
      北濱 利奈, 神田 武志, 水口 斉, 浦井 秀徳, 黒河内 新, 長谷川 一宏, 徳山 博文, 脇野 修, 伊藤 裕
    • Organizer
      日本腎臓学会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] CKDにおける腸内細菌叢の変化と腎性インスリン抵抗性症候群(RIRS)の関連 無菌マウスを用いた検討2018

    • Author(s)
      内山 清貴, 入江 潤一郎, 脇野 修, 伊藤 裕
    • Organizer
      日本腎臓学会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Sglt2阻害剤は、糖尿病性腎症早期の近位尿細管局所のmitoribosomeの増殖を抑制する2018

    • Author(s)
      海野 寛之, 長谷川 一宏, 脇野 修, 伊藤 裕
    • Organizer
      日本心血管内分泌学会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] NNMT活性化はNAD+代謝経路を調節することにより非アルコール性脂肪肝炎の進展に寄与する2018

    • Author(s)
      神田 武志, 小松 素明, 浦井 秀徳, 黒河内 新, 北濱 利奈, 脇野 修, 伊藤 裕
    • Organizer
      日本心血管内分泌学会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 腎機能障害進行におけるNAD代謝産物の変動2018

    • Author(s)
      北濱 利奈, 神田 武志, 水口 斉, 浦井 秀徳, 黒河内 新, 長谷川 一宏, 徳山 博文, 脇野 修, 伊藤 裕
    • Organizer
      日本心血管内分泌学会
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      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 病態の中心は腸! 腸からみた全身ネットワークの環境適応とその破綻 腸と腎臓との関連2017

    • Author(s)
      脇野 修
    • Organizer
      適応医学総会
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      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 血管内皮グレリン受容体は白色脂肪組織での脂質の取り込みを制御する2017

    • Author(s)
      浦井 秀徳, 神田 武志, 小松 素明, 長谷川 一宏, 徳山 博文, 脇野 修, 伊藤 裕
    • Organizer
      日本内分泌学会学術総会
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      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 糖尿病マウスに対するグレリン長期投与によるマイトファジーを介した腎保護作用の検討2017

    • Author(s)
      篠塚 圭祐, 脇野 修, 藤村 慶子, 伊藤 智章, 伊藤 裕
    • Organizer
      日本抗加齢医学会総会
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      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] NNMT活性化はNAD+およびメチオニン代謝経路を調節することによってNAFLD/NASHの悪化に寄与する2017

    • Author(s)
      神田 武志, 小松 素明, 浦井 秀徳, 黒河内 新, 北濱 利奈, 脇野 修, 伊藤 裕
    • Organizer
      日本抗加齢医学会総会
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      2017 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 糖尿病性腎症の発症抑制療法:ニコチナミドモノヌクレオチド(NMN)2019

    • Inventor(s)
      安田格、長谷川一宏、脇野修、伊藤裕
    • Industrial Property Rights Holder
      安田格、長谷川一宏、脇野修、伊藤裕
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2019-056264
    • Filing Date
      2019
    • Related Report
      2019 Annual Research Report

URL: 

Published: 2017-04-28   Modified: 2021-02-19  

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