Polymorphism control of pharmaceutical organic compounds based on the physical principal clarified by a femtosecond laser

• Project/Area Number: 17H02774
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Crystal engineering
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: MORI Yusuke 大阪大学, 工学研究科, 教授 (90252618)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高野 和文 京都府立大学, 生命環境科学研究科, 教授 (40346185) ; 吉川 洋史 埼玉大学, 理工学研究科, 教授 (50551173)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000); Fiscal Year 2019: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2018: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2017: ¥7,930,000 (Direct Cost: ¥6,100,000、Indirect Cost: ¥1,830,000)
• Keywords: 結晶工学 / 結晶成長

Outline of Final Research Achievements

We succeeded in establishing crystallization techniques that can selectively grow the metastable phase. When a molecule has multiple crystal phases with identical crystal structure, selective crystallization of metastable phase is extremely difficult, because epitaxial phase transition from metastable phase to stable phase easily occurs. In our study using aspirin as a model material, we succeeded in obtaining a pure metastable single crystal with femtosecond laser-induced nucleation by careful tuning of the laser condition for reducing the number of nuclei. In the crystallization of organic molecules, where the stable phase form after finishing the initial nucleation of metastable phase, methods such as ultrasonic irradiation, the polymer-induced nucleation, and the stirring method by a glass ball are effective. By combining the above techniques, we came to control the polymorphism of various organic molecules, and produce large amount of metastable phase.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究で開発した結晶化システムは、レーザー、超音波、流れなどの外場を用いて結晶化過程を一貫して能動制御するものである。多形制御が極めて困難な、「安定形と準安定形の結晶形が酷似してためにエピタキシ媒介相転移をする物質」についても、レーザーの出力条件の制御によって準安定形を作り分ける方針と手順が明確化された。また、準安定形の大規模結晶化（リットルオーダーでの多形制御）は、超音波印加やポリマー表面状態の利用と種結晶のシーディングを組み合わせることで達成しており、創薬支援技術として利用できる目処がたった。これらの技術は、新薬候補化合物の多形スクリーニングを精密化し、より良く効く薬の開発を加速できる。

Research Products

• [Journal Article] Bidirectional polymorphic conversion by focused femtosecond laser irradiation (2020)
  • Author(s): Wu Chi-Shiun、Yoshikawa Hiroshi Y.、Sugiyama Teruki
  • Journal Title: Japanese Journal of Applied Physics Volume: 59 Issue: SI Pages: SIIH02-SIIH02
  • DOI: 10.35848/1347-4065/ab7ae2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intergrowth of two aspirin polymorphism observed with Raman spectroscopy (2019)
  • Author(s): Y.Tsuri, M.Maruyama, H.Y.Yoshikawa, S.Okada, H.Adachi, K.Takano, K.Tsukamoto, M.Imanishi, M.Yoshimura and Y. Mori
  • Journal Title: Journal of Crystal Growth Volume: Vol.532 Pages: 125430-125430
  • DOI: 10.1016/j.jcrysgro.2019.125430
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Growth Promotion of Targeted Crystal Face by Nanoprocessing via Laser Ablation (2019)
  • Author(s): Wu Chi-Shiun、Ikeyama Jun、Nakabayashi Seiichiro、Sugiyama Teruki、Yoshikawa Hiroshi Y.
  • Journal Title: The Journal of Physical Chemistry C Volume: 123 Issue: 40 Pages: 24919-24926
  • DOI: 10.1021/acs.jpcc.9b06878
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Large-scale crystallization of acetaminophen trihydrate by a novel stirring technique (2019)
  • Author(s): R. Fujimoto, M. Maruyama, S. Okada, H. Adachi, H. Y. Yoshikawa, K. Takano, M. Imanishi, K. Tsukamoto, M. Yoshimura and Y. Mori
  • Journal Title: Applied Physics Express Volume: Vol.12, No.4 Issue: 4 Pages: 045503-045503
  • DOI: 10.7567/1882-0786/ab0666
  • NAID: 210000135648
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Control of Organic Crystal Shape by Femtosecond Laser Ablation (2018)
  • Author(s): D. Suzuki, S. Nakabayashi, H. Y. Yoshikawa
  • Journal Title: Crystal Growth & Design Volume: 18(9) Issue: 9 Pages: 4829-4833
  • DOI: 10.1021/acs.cgd.8b00697
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Growth of high-quality metastable crystal of acetaminophen using solution-mediated phase transformation at low supersaturation (2018)
  • Author(s): Fujimoto Riki、Maruyama Mihoko、Mori Yoichiro、Okada Shino、Adachi Hiroaki、Yoshikawa Hiroshi Y.、Takano Kazufumi、Murakami Satoshi、Matsumura Hiroyoshi、Inoue Tsuyoshi、Imanishi Masayuki、Tsukamoto Katsuo、Yoshimura Masashi、Mori Yusuke
  • Journal Title: Journal of Crystal Growth Volume: 502 Pages: 76-82
  • DOI: 10.1016/j.jcrysgro.2018.09.012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Crystallization of aspirin form II by femtosecond laser irradiation (2018)
  • Author(s): Tsuri Yuka、Maruyama Mihoko、Fujimoto Riki、Okada Shino、Adachi Hiroaki、Yoshikawa Hiroshi Y.、Takano Kazufumi、Murakami Satoshi、Matsumura Hiroyoshi、Inoue Tsuyoshi、Tsukamoto Katsuo、Imanishi Masayuki、Yoshimura Masashi、Mori Yusuke
  • Journal Title: Applied Physics Express Volume: 12 Issue: 1 Pages: 015507-015507
  • DOI: 10.7567/1882-0786/aaf419
  • NAID: 210000135542
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Improvement of metastable crystal of acetaminophen via control of crystal growth rate (2018)
  • Author(s): Nii Kosuke、Maruyama Mihoko、Okada Shino、Adachi Hiroaki、Takano Kazufumi、Murakami Satoshi、Yoshikawa Hiroshi Y.、Matsumura Hiroyoshi、Inoue Tsuyoshi、Imanishi Masayuki、Tsukamoto Katsuo、Yoshimura Masashi、Mori Yusuke
  • Journal Title: Applied Physics Express Volume: 11 Issue: 3 Pages: 035501-035501
  • DOI: 10.7567/apex.11.035501
  • NAID: 210000136139
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] レーザー誘起結晶化技術におけるパルス時間幅の影響 (2020)
  • Author(s): 釣優香, 丸山美帆子, 吉川洋史, 安達宏昭, 高野和文, 塚本勝男, 今西正幸, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第67回応用物理学会春季学術講演会
• [Presentation] IDENTIFICATION OF MICRO CRYSTALS AND VISUALIZATION OF ORGANIC COMPONENTS IN KIDNEY STONES -FOR THE ELUCIDATION OF THE FORMATION MECHANISM OF KIDNEY STONES- (2019)
  • Author(s): M.Maruyama, Y.Tanaka, K.P.Sawada, K.Momma, R.Tajiri, Y.Furukawa, R.Fujimoto, Y.Tsuri, R.Mori, Y.Kamihira, Y.Sugiura, R.Ando, S.Hamamoto, K.Taguchi, T.Kato, K.Hasebe, R.Unno, T.Sugino, M.Isogai, J.Yamanaka, T.Okuzono, A.Toyotama,H.Miura,Y.Ohtomo,H.Y.Yoshikawa,M.Nakamura,K.Tsukamoto,A.Okada, M.Yoshimura, T.Yasui, Y.Mori
  • Organizer: 19th International Conference on Crystal Growth and Epitaxy (ICCGE-19)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] A NEW METHODOLOGY FOR CRYSTAL PHASE IDENTIFICATION OF KIDNEY STONE THIN SECTION BY MICROSCOPIC FT-IR (2019)
  • Author(s): K.P.Sawada, M.Maruyama, Y.Tanaka, R.Tajiri, K.Momma, Y.Furukawa, R.Fujimoto, Y.Tsuri, R.Mori, Y.Kamihira, Y.Sugiura,K.Taguchi, S.Hamamoto,R.Ando, T.Kato,R.Unno,T.Sugino,M.Isogai,K.Hasebe,J.Yamanaka,T.Okuzono,A.Toyotama,H.Miura, Y.Ohtomo, M.Nakamura, H.Y.Yoshikawa, K.Tsukamoto,A.Okada, M.Yoshimura, T.Yasui, Y. Mori
  • Organizer: 19th International Conference on Crystal Growth and Epitaxy (ICCGE-19)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IN-SITU OBSERVATION OF PHASE TRANSITION OF ASPIRIN FORM II (2019)
  • Author(s): Y. Tsuri, M. Maruyama, H.Y. Yoshikawa, S. Okada, H. Adachi, K. Takano, K. Tsukamoto, M. Imanishi, M. Yoshimura, Y. Mori
  • Organizer: 19th International Conference on Crystal Growth and Epitaxy (ICCGE-19)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] OPTICAL ANOMALY OF GAN ANDSIC CRSYTALS AS OBSERVED BY NEW OPTICAL MAIN AXIS MAPPING (2019)
  • Author(s): K. Tsukamoto, M. Imanishi, H. Koizumi, T. Onuma, T. Ujihara, Y. Mori
  • Organizer: 19th International Conference on Crystal Growth and Epitaxy (ICCGE-19)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アスピリン相転移のその場観察 (2019)
  • Author(s): 釣優香, 丸山美帆子, 吉川洋史, 岡田詩乃, 安達宏昭, 高野和文, 塚本勝男, 今西正幸, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第42回結晶成長討論会
• [Presentation] 医薬化合物アスピリンの成長過程における相転移のその場観察 (2019)
  • Author(s): 釣優香, 丸山美帆子, 吉川洋史, 岡田詩乃, 安達宏昭, 高野和文, 塚本勝男, 今西正幸, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第80回応用物理学会秋季学術講演会
• [Presentation] マイクロ流路によるアセトアミノフェンの核発生促進 (2019)
  • Author(s): 西垣朱莉, 丸山美帆子, 沼田宗典, 田中俊一, 吉川洋史, 今西正幸, 吉村政志, 森勇介, 高野和文
  • Organizer: 第48回結晶成長国内会議(JCCG-48)
• [Presentation] 尿路結石の結晶相マッピングに向けた顕微赤外分光法によるシュウ酸カルシウム一水和物及び二水和物の定量分析 (2019)
  • Author(s): 澤田紘一, 丸山美帆子, 田中勇太朗, 岡田淳志, 安井孝周, 門馬鋼一, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第48回結晶成長国内会議(JCCG-48)
• [Presentation] 溶液媒介相転移が尿路結石形成に及ぼす影響 (2019)
  • Author(s): 丸山美帆子, 澤田紘一, 田中勇太朗, 岡田敦志, 安井孝周, 門馬綱一, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第48回結晶成長国内会議(JCCG-48)
• [Presentation] 難水溶性化合物の多形制御に向けたポリマーアシスト超音波印加法の開発 (2019)
  • Author(s): 稲岡奈々, 丸山美帆子, 釣優香, 澤田紘一, 久住翔太, 岡田詩乃, 安達宏昭, 吉川洋史, 高野和文, 塚本勝男, 今西正幸, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第48回結晶成長国内会議(JCCG-48)
• [Presentation] レーザー照射による尿素結晶化のパルス時間幅依存性 (2019)
  • Author(s): 釣優香, 丸山美帆子, 吉川洋史,池山潤, 岡田詩乃, 安達宏昭, 高野和文, 塚本勝男, 今西正幸, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第48回結晶成長国内会議(JCCG-48)
• [Presentation] In-situ observation of skeletal growth and Solution inclusion formation: A model study using acetaminophen (2018)
  • Author(s): M. Maruyama, K. Nii, R. Fujimoto, Y. Tsuri, M. Yoshimura, Y. Mori
  • Organizer: XXⅡ MEETING OF THE INTERNATIONAL MINERALOGICAL ASSOCIATION(IMA 2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 隕石学および結晶成長のアプローチによる尿路結石研究の可能性 (2018)
  • Author(s): 丸山美帆子
  • Organizer: 第47回結晶成長国内会議
• [Presentation] 溶液撹拌による医薬化合物アセトアミノフェンの準安定形 (2018)
  • Author(s): 藤本吏輝, 丸山美帆子, 岡田詩乃, 安達宏昭, 吉川洋史, 高野和文, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 塚本勝男, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第47回結晶成長国内会議
• [Presentation] レーザー誘起結晶化技術によるアスピリンの多形晶出と相移転のその場観察 (2018)
  • Author(s): 釣優香, 丸山美帆子, 藤本吏輝, 岡田詩乃, 安達宏昭, 吉川洋史, 高野和文, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 今西正幸, 塚本勝男, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第47回結晶成長国内会議
• [Presentation] Crystal growth: a door to the world (2018)
  • Author(s): M. Maruyama
  • Organizer: International Symposium & School on Crystal Growth Fundamentals (ISSCGF2018)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Metastable crystallization of acetaminophen by stirring of the solution (2018)
  • Author(s): R. Fujimoto, Yo. Mori, M. Maruyama, S. Okada, H. Adachi, H. Yoshikawa, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, K. Tsukamoto, M. Yoshimura, Yu. Mori
  • Organizer: International Symposium & School on Crystal Growth Fundamentals (ISSCGF2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Observation of urinary stone slice by Raman spectroscopy to elucidate a mechanism of forming urinary stones (2018)
  • Author(s): K. Sawada, M. Maruyama, Y. Tanaka, A. Okada, T. Yasui, K. Monma, M. Yoshimura, Y. Mori
  • Organizer: International Symposium & School on Crystal Growth Fundamentals (ISSCGF2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Laser-induced crystallization of metastable phase of pharmaceutical compound aspirin (2018)
  • Author(s): Y. Tsuri, M. Maruyama, R. Fujimoto, S. Okada, H. Adachi, H. Yoshikawa, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, M. Imanishi, K. Tsukamoto, M. Yoshimura, and Y. Mori
  • Organizer: International Symposium & School on Crystal Growth Fundamentals (ISSCGF2018)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] LASER-INDUCED CRYSTALLIZATION OF METASTABLE PHASE OF PHARMACEUTICAL COMPOUND ASPIRIN (2018)
  • Author(s): Y. Tsuri，M. Maruyama，S. Okada, H. Adachi, H. Yoshikawa, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, M. Imanishi, K. Tsukamoto, M. Yoshimura, and Y. Mori
  • Organizer: THE 10th INTERNATIONAL CONFERENCE ON PHOTONICS AND APPLICATIONS (ICPA-10)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] レーザーアブレーションによる有機結晶の形状制御 (2018)
  • Author(s): 吉川洋史, 鈴木大希, 田村未央, Chi-Shiun Wu, 中林誠一郎
  • Organizer: レーザー学会学術講演会 第38回年次大会
• [Presentation] フェムト秒レーザー誘起結晶化技術を用いた医薬化合物アスピリンの準安定形晶出 (2018)
  • Author(s): 釣優香，仁井滉允，丸山美帆子，岡田詩乃，安達宏昭，吉川洋史，高野和文，村上聡，松村浩由，井上豪, 塚本勝男，吉村政志，森勇介
  • Organizer: レーザー学会学術講演会 第38回年次大会
• [Presentation] 外場印加による医薬化合物アスピリンの準安定形晶出 (2018)
  • Author(s): 釣優香, 仁井滉允, 丸山美帆子, 岡田詩乃, 安達宏昭, 吉川洋史, 高野和文, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 塚本勝男, 今西正幸, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第65回応用物理学会春季学術講演会
• [Presentation] フェムト秒レーザーアブレーションで制御するタンパク質結晶の成長機構 (2018)
  • Author(s): 丸山美帆子, 吉川洋史, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 日本化学会第98回春季年会(2018)
  • Invited
• [Presentation] 溶液媒介転移による医薬化合物アセトアミノフェンの準安定形成長 (2017)
  • Author(s): 藤本吏輝, 森陽一朗, 高橋義典, 丸山美帆子, 吉川洋史, 岡田詩乃, 安達宏昭, 高野和文, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 塚本勝男, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第40回結晶成長討論会
• [Presentation] フェムト秒レーザーアブレーションによる有機結晶の成長制御 (2017)
  • Author(s): 吉川 洋史
  • Organizer: 第78回応用物理学会秋季学術講演会
  • Invited
• [Presentation] レーザーアブレーションによる有機結晶成長の時空間制御２～レーザーエネルギー依存性～ (2017)
  • Author(s): 鈴木大希, 中林誠一郎, 吉川洋史
  • Organizer: 第78回応用物理学会秋季学術講演会
• [Presentation] ポリマー界面を用いた医学化合物イブプロフェンの準安定形結晶成長 (2017)
  • Author(s): 仁井滉允, 岡田詩乃, 安達宏昭, 丸山美帆子, 高野和文, 吉川洋史, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 塚本勝男, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第78回応用物理学会秋季学術講演会
• [Presentation] Growth of high-quality metastable acetaminophen using solution-mediated phase transformation at low supersaturation (2017)
  • Author(s): R. Fujimoto, Yo. Mori, M. Maruyama, H. Y. Yoshikawa, S. Okada, H. Adachi, K. Takano, S. Murakami, H. Matsumura, T. Inoue, K. Tsukamoto, M. Yoshimura, and Yu. Mori
  • Organizer: The 7th Asian Conference on Crystal Growth and Crystal Technology(CGCT-7)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Metastable crystal growth of pharmaceutical compound ibuprofen by using polymer induced hetero nucleation (2017)
  • Author(s): K. Nii, M. Maruyama, S. Okada, H. Adachi, K. Takano, S. Murakami, H. Yoshikawa, H. Matsumura, T. Inoue, K. Tsukamoto, M. Yoshimura, Y. Mori
  • Organizer: The 7th Asian Conference on Crystal Growth and Crystal Technology(CGCT-7)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 溶液バブリングによる医薬化合物アセトアミノフェンの準安定形晶出 (2017)
  • Author(s): 藤本吏輝, 森陽一朗, 高橋義典, 丸山美帆子, 吉川洋史, 岡田詩乃, 安達宏昭, 高野和文, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 塚本勝男, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第46回結晶成長国内会議(JCCG-46)
• [Presentation] 外場印加による医薬化合物アスピリンの結晶化 (2017)
  • Author(s): 釣優香, 高橋義典, 丸山美帆子, 吉川洋史, 岡田詩乃, 安達宏昭, 高野和文, 村上聡, 松村浩由, 井上豪, 塚本勝男, 吉村政志, 森勇介
  • Organizer: 第46回結晶成長国内会議(JCCG-46)
• [Presentation] 医薬化合物の準安定相晶出技術の開発 (2017)
  • Author(s): 吉村政志, 仁井滉允, 藤本吏輝, 釣優香, 丸山美帆子, 岡田詩乃, 安達宏昭, 吉川洋史, 高野和文，村上聡，松村浩由, 井上豪, 塚本勝男, 森勇介
  • Organizer: 第46回結晶成長国内会議(JCCG-46)
  • Invited
• [Presentation] レーザーアブレーションによる有機結晶の成長制御法の開発 (2017)
  • Author(s): 鈴木大希, 田村未央, 中林誠一郎, 吉川洋史
  • Organizer: 第46回結晶成長国内会議(JCCG-46)
• [Presentation] フェムト秒レーザーアブレーションで制御するタンパク質結晶の成長機構 (2017)
  • Author(s): 丸山美帆子, 冨永勇佑, 吉村政志, 小泉晴比古, 橘勝, 杉山成, 安達宏昭, 塚本勝男, 松村浩由, 高野和文, 村上聡, 井上豪, 吉川洋史, 森勇介
  • Organizer: 第46回結晶成長国内会議(JCCG-46)
  • Invited
• [Book] 医薬品原薬の結晶化と物性評価:その最先端技術と評価の実際 (2019)
  • Author(s): 丸山美帆子，吉村政志，高野和文，森勇介
  • Total Pages: 261
  • Publisher: シーエムシー出版
  • ISBN: 9784781314020
• [Book] 月間ファインケミカル, Vol.47, No.6 (2018)
  • Author(s): 丸山美帆子，吉村政志，森勇介
  • Total Pages: 91
  • Publisher: シーエムシー出版
• [Book] KINETIC CONTROL IN SYNTHES IS AND SELF-ASSEMBLY (2018)
  • Author(s): Mihoko Maruyama, Masashi Yoshimura, Kazufumi Takano, and Yusuke Mori
  • Total Pages: 324
  • Publisher: ACADEMIC PRESS
  • ISBN: 9780128121276
• [Book] 光化学 49巻2号 (2018)
  • Author(s): 丸山美帆子，吉川洋史
  • Total Pages: 72
  • Publisher: 光化学協会