Analyses of the mechanisms for DNA G-quadruplex resolution as a molecular basis of the treatment of breast and ovarian cancer.

• Project/Area Number: 17H03585
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: St. Marianna University School of Medicine
• Principal Investigator: Ohta Tomohiko 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 教授 (60233136)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000); Fiscal Year 2019: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2018: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2017: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
• Keywords: 乳癌 / 卵巣癌 / 相同組換修復 / グアニン4重鎖 / G4安定化剤

Outline of Final Research Achievements

We investigated mechanisms regulating a secondary DNA structure G-quadruplex (G4) to clarify the significance of G4 stabilizer in cancer treatments. We discovered an essential role of HERC2 in G4 resolution by mediating interaction between single-strand DNA binding protein RPA and DNA helicases BLM and WRN. HERC2 was also required for phosphorylation and ubiquitination of RPA2. This mechanism is critical because G4 accumulation as a result of HERC2 deficiency may provide a therapeutic target for G4 stabilizers.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

乳がんや卵巣がんの中で特に予後の悪いがんの一部は、DNAの修復機能に異常があることがわかっており、これを標的とした治療が有効である。しかし、この治療法における耐性の獲得が問題となっている。本研究により、そのようながんの弱点としてDNAの二次構造であるグアニン四重鎖(G4)が蓄積するメカニズムの1つが解明された。

Research Products

• [Journal Article] HERC2 regulates RPA2 by mediating ATR-induced Ser33 phosphorylation and ubiquitin-dependent degradation. (2019)
  • Author(s): Lai Y, Zhu M, Wu W, Rokutanda N, Togashi Y, Liang W, Ohta T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9 Issue: 1 Pages: 14257-14257
  • DOI: 10.1038/s41598-019-50812-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] HERC2 facilitates BLM and WRN helicase complex interaction with RPA to suppress G-quadruplex DNA. (2018)
  • Author(s): Wu W, Rokutanda N, Takeuchi J, Lai Y, Maruyama R, Togashi Y, Nishikawa H, Arai N, Miyoshi Y,Suzuki N, Saeki Y, Tanaka K, Ohta T.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 78 Issue: 22 Pages: 6371-6385
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-1877
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Chromatin Regulation by HP1γ Contributes to Survival of 5-Azacytidine-Resistant Cells. (2018)
  • Author(s): Imanishi S, Umezu T, Kobayashi C, Ohta T, Ohyashiki K, Ohyashiki JH.
  • Journal Title: Front Pharmacol. Volume: 9 Pages: 1166-1166
  • DOI: 10.3389/fphar.2018.01166
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fbxo22-mediated KDM4B degradation determines selective estrogen receptor modulator activity in breast cancer. (2018)
  • Author(s): Johmura Y, Maeda I, Suzuki N, Wu W, Goda A,Morita M, Yamaguchi K, Yamamoto M, Nagasawa S, Kojima Y, Tsugawa K, Inoue N, Miyoshi Y, Osako T Akiyama F, Maruyama R, Inoue JI, Fukukawa Y, Ohta T, Nkanishi M.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 128 Issue: 12 Pages: 5603-5619
  • DOI: 10.1172/jci121679
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] SERM感受性決定因子Fbxo22によるLuminal乳がん高リスク群の同定 (2019)
  • Author(s): 太田智彦
  • Organizer: 第27回日本乳癌学会学術総会
• [Presentation] PARP 阻害剤耐性とその克服戦略 (2019)
  • Author(s): 太田智彦
  • Organizer: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [Presentation] PARP阻害剤耐性獲得に対する治療戦略 (2019)
  • Author(s): 太田智彦, 朱明章, 呉文文
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] HERC2 ubiquitinates RPA2 in ATR dependent manner and promotes RPA to suppress G-quadruplex DNA. (2019)
  • Author(s): Yongqiang Lai, Mingzhang Zhu, Wenwen Wu, Yukiko Togashi, Tomohiko Ohta.
  • Organizer: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HERC2はグアニン四重鎖（G4）の主要な制御因子としてG4安定化剤の感受性を左右する. (2018)
  • Author(s): 呉文文, 竹内淳, 頼勇強, 三好康雄, 鈴木直, 佐伯泰, 田中啓二, 朱明章, 太田智彦.
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] HERC2 promotes BLM and WRN functions to suppress G-quadruplex DNA. (2018)
  • Author(s): Tomohiko Ohta.
  • Organizer: EMBO Meeting Cellular signalling and cancer therapy 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A novel role of HERC2 in maintaining chromosomal stability. (2017)
  • Author(s): Tomohiko Ohta
  • Organizer: 6th US-Japan DNA Repair Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 乳癌におけるDNA損傷修復不全とPARP阻害剤感受性 (2017)
  • Author(s): 太田智彦
  • Organizer: 第25回日本乳癌学会学術総会
• [Presentation] Resistance of Fbxo22 knockout cancer cells to poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)inhibitor. (2017)
  • Author(s): 頼勇強, 呉文文, 梁偉新, 太田智彦
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Book] メディカル・サイエンス・ダイジェスト「DNA相同組換え修復とユビキチン」 (2019)
  • Author(s): 朱明章, 太田智彦
  • Total Pages: 4
  • Publisher: ニュー・サイエンス社
• [Book] がん分子標的治療「がん治療分子標的としてのDNA相同組み換え修復異常」 (2019)
  • Author(s): 朱明章, 呉文文, 太田智彦
  • Total Pages: 8
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] 臨床医のための乳腺基礎医学「乳癌におけるDNA損傷と修復不全」 (2018)
  • Author(s): 頼勇強, 太田智彦.
  • Total Pages: 5
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] BRCA1/2の基礎とPARP阻害剤 (2018)
  • Author(s): 太田智彦.
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 乳癌の臨床
• [Book] 臨床医のための乳腺基礎医学「乳癌におけるDNA損傷と修復不全」 (2018)
  • Author(s): 頼勇強, 太田智彦
  • Total Pages: 5
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] BRCA1/2の基礎とPARP阻害剤 (2018)
  • Author(s): 太田智彦
  • Total Pages: 9
  • Publisher: 乳癌の臨床
• [Book] 乳癌学－最新の診断と治療－ Ⅲ.乳癌の分子生物学と発症機序「DNA修復不全と乳癌 (2017)
  • Author(s): 太田智彦
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 日本臨床
• [Book] 遺伝子診断・遺伝カウンセリング. 遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）診療の手引き 2017年版 (2017)
  • Author(s): 櫻井晃洋, 赤木究, 和泉美希子, 太田智彦, 三木義男
  • Total Pages: 44
  • Publisher: 金原出版
• [Remarks] 聖マリアンナ医科大学大学院 医学研究科 応用分子腫瘍学
  • URL: http://www.marianna-u.ac.jp/t-oncology/index.html