Search for seed molecules for development of new antitumor drugs from plant alkaloids

• Project/Area Number: 17H03993
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Natural medicines
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: KITAJIMA Mariko 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (60195261)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥18,070,000 (Direct Cost: ¥13,900,000、Indirect Cost: ¥4,170,000); Fiscal Year 2019: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2018: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2017: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
• Keywords: 天然活性物質 / 生物活性物質の探索 / アルカロイド / 化学合成 / 構造解析 / 全合成

Outline of Final Research Achievements

Total synthesis of gelsedine-type Gelsemium alkaloids which have cytotoxic activity toward human cancer cell lines were carried out and asymmetric total synthesis of seven alkaloids was accomplished. New alkaloids were isolated from medicinal plant resources. New cyclic tetrapeptide was isolated from Ophiorrhiza plant and its asymmetric total synthesis was accomplished. Some cyclic tetrapeptide derivatives possessing cytotoxicity toward human cancer cell lines were obtained via the structure－activity relationship study.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がんの罹患数やがんによる死亡数は増加し続けており、新たな抗がん剤の開発が望まれている。本研究では、薬用資源植物からの新規抗腫瘍性アルカロイドの探索、天然アルカロイド類の全合成、誘導体合成、活性評価を実施し、ヒト腫瘍細胞毒性作用を有する化合物や新規天然アルカロイド類の取得、詳細な活性評価に向けた微量アルカロイド類の不斉全合成を達成した。今後、これらアルカロイドの活性評価、構造活性相関研究等を通して新規抗腫瘍薬開発に向けたシード分子の取得が期待できる。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Prince of Songkla University(タイ)
• [Int'l Joint Research] Prince of Songkla University/Chiang Mai University(タイ)
• [Int'l Joint Research] Kunming Medical University(中国)
• [Int'l Joint Research] Burapha University/Chiang Mai University(タイ)
• [Journal Article] Total Synthesis of (?)-14-Hydroxygelsenicine and Six Biogenetically Related Gelsemium Alkaloids (2019)
  • Author(s): Saito Atsushi、Kogure Noriyuki、Kitajima Mariko、Takayama Hiromitsu
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 21 Issue: 17 Pages: 7134-7137
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02703
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total Syntheses of Pleiocarpamine, Normavacurine, and C-Mavacurine. (2019)
  • Author(s): K. Sato, N. Kogure, M. Kitajima, and H. Takayama
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 21 Issue: 9 Pages: 3342-3345
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01084
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biphenyl Quinolizidine Lactone Alkaloids from "Sinicuichi" (Heimia salicifolia). (2019)
  • Author(s): M. Kitajima, Y. Yamaguchi, T. Yanagisawa, N. Kogure, J. Ogata, R. Kikura-Hanajiri, and H. Takayama
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 75 Issue: 27 Pages: 3733-3739
  • DOI: 10.1016/j.tet.2019.05.045
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] New Indole Alkaloids from Ervatamia cumingiana. (2019)
  • Author(s): M. Kitajima, S. Nakano, N. Kogure, S. Subhadhirasakul, and H. Takayama
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 99 Issue: 1 Pages: 213-213
  • DOI: 10.3987/com-18-s(f)11
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Asymmetric Total Synthesis of Biphenylquinolizidine Alkaloids 4″-O-Demethyllythridine and 14-epi-4″-O-Demethyllythridine (2019)
  • Author(s): Kawabata Haruka、Hirama Taku、Yanagisawa Tomomi、Sato Keigo、Kogure Noriyuki、Kitajima Mariko、Takayama Hiromitsu
  • Journal Title: Organic Letters Volume: 21 Issue: 19 Pages: 7982-7986
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02962
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Total Synthesis of Fawcettimine-Type Lycopodium Alkaloid, Lycopoclavamine-A. (2019)
  • Author(s): H. Kaneko, S. Takahashi, N. Kogure, M. Kitajima, and H. Takayama
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 84 Issue: 9 Pages: 5645-5654
  • DOI: 10.1021/acs.joc.9b00586
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Concise Asymmetric Total Synthesis of Lycopodine and Flabelliformine via Cascade Cyclization Reaction. (2019)
  • Author(s): K. Wada, N. Kogure, M. Kitajima, and H. Takayama
  • Journal Title: Tetrahedron Lett. Volume: 60 Issue: 2 Pages: 187-190
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2018.12.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] New Otonecine-type Pyrrolizidine Alkaloid from Petasites japonicus. (2019)
  • Author(s): M. Kitajima, K. Okabe, M. Yoshida, R. Nakabayashi, K, Saito, N. Kogure, and H. Takayama
  • Journal Title: J. Nat. Med. Volume: 73 Issue: 3 Pages: 602-607
  • DOI: 10.1007/s11418-019-01285-9
  • NAID: 40021912727
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Total Synthesis and Evaluation of Antitumor Activity of Ophiorrhisine A and Its Derivatives. (2018)
  • Author(s): T. Onozawa, M. Kitajima, N. Kogure, and H. Takayama
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 83 Issue: 24 Pages: 15312-15322
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b02554
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Formal Total Synthesis of (±)-Strictamine. (2018)
  • Author(s): K. Sato, N. Takanashi, N. Kogure, M. Kitajima, and H. Takayama
  • Journal Title: Heterocycles Volume: 97 Issue: 1 Pages: 365-382
  • DOI: 10.3987/com-18-s(t)24
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biphenyl Ether and Biphenyl Quinolizidine Lactone Alkaloids from Heimia salicifolia. (2018)
  • Author(s): M. Kitajima, T. Yanagisawa, M. Tsukahara, Y. Yamaguchi, N. Kogure, R. Kikura-Hanajiri, Y. Goda, O. Iida, Y. Sugimura, N. Kawahara, and H. Takayama
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 74 Issue: 4 Pages: 441-452
  • DOI: 10.1016/j.tet.2017.12.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Asymmetric Total Synthesis of Pentacyclic Indole Alkaloid Andranginine and Absolute Configuration of Natural Product Isolated from Kopsia arborea. (2017)
  • Author(s): S. Tooriyama, Y. Mimori, Y. Wu, N. Kogure, M. Kitajima, and H. Takayama
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 19 Issue: 10 Pages: 2722-2725
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.7b01076
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Cyclopeptide and a Tetrahydroisoquinoline Alkaloid from Ophiorrhiza nutans. (2017)
  • Author(s): T. Onozawa, M. Kitajima, N. Kogure, N. Peerakam, D. Santiarworn, and H. Takayama
  • Journal Title: J. Nat. Prod. Volume: 80 Issue: 7 Pages: 2156-2160
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.7b00290
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Iboga型インドールアルカロイドVoacangine類及びChippiine類の不斉全合成研究 (2020)
  • Author(s): 高野隼輔, 原口敬佑, 宮路和則, 浅場絢ヌネッツ, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] Akuammiline型アルカロイドの網羅的全合成研究 (2020)
  • Author(s): 佐藤圭悟, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 新規 Kopsia アルカロイド Kopsiyunnanine L の全合成研究 (2020)
  • Author(s): 齊藤惇, 福田勇斗, 江原悠生, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] KopsiaアルカロイドArboflorineの不斉全合成研究 (2020)
  • Author(s): 今岡聖, 真鍋ひとみ, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 3位に置換基を有するテトラヒドロ-β-カルボリン-5-オン類の絶対立体配置に関する研究 (2020)
  • Author(s): 小野沢忠吉, 高木佐和, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] Isolation and Asymmetric Total Synthesis of New Biphenyl Quinolizidine Lactone Alkaloids from Heimia salicifolia. (2019)
  • Author(s): Mariko Kitajima, Haruka Kawabata, Taku Hirama, Tomomi Yanagisawa, Yasuka Yamaguchi, Noriyuki Kogure and Hiromitsu Takayama
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Total Syntheses of Pleiocarpamine, Normavacurine, and C-Mavacurine. (2019)
  • Author(s): Keigo Sato, Noriyuki Kogure, Mariko Kitajima and Hiromitsu Takayama
  • Organizer: 27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Gelsedine型ゲルセミウムインドールアルカロイド類の網羅的全合成 (2019)
  • Author(s): 齊藤惇, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 第61回天然有機化合物討論会
• [Presentation] ルセミウムアルカロイドGelsefuranidine及び関連アルカロイドの不斉全合成 (2019)
  • Author(s): 齊藤惇, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] 転位型新規リコポジウムアルカロイド Huperzine H の不斉全合成 (2019)
  • Author(s): 小暮紀行, Kaewsri Wilailak, 早乙女航, 北島満里子, Thongsornkleeb Charnsak, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Ophiorrhiza pumila含有新規ヘテロヨヒンビン型インドールアルカロイドON-9の単離と全合成研究 (2019)
  • Author(s): 小野沢忠吉, 北島満里子, 小暮紀行, Peerakam Nichakan, Santiarworn Dammrong, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Pyrrolizidine アルカロイド Otonecine の不斉全合成研究 (2019)
  • Author(s): 金澤修平, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] インドールアルカロイドStrictamineの生合成を模擬した不斉全合成研究 (2019)
  • Author(s): 佐藤圭悟, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] 3,3-二置換ピペリジン骨格をもつLeucomidine Aの不斉全合成研究 (2019)
  • Author(s): 冨永翔太, 森田暁洋, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] 不斉Claisen転位反応を鍵段階とした新規インドールアルカロイドKopsiyunnanine Nの不斉全合成研究 (2019)
  • Author(s): 森田幸輝, 戸田遥介, 佐々木みゆき,小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Iboga型インドールアルカロイド類の網羅的不斉全合成研究 (2019)
  • Author(s): 多田隈太輝, 宮路和則, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Lycopodiumアルカロイド Lycopodineの生合成経路を模擬した不斉全合成 (2019)
  • Author(s): 和田健太郎, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] アカネ科Ophiorrhiza pumila毛状根の成分探索研究 (2019)
  • Author(s): 門間古都, 北島満里子, 小暮紀行, 中谷泰貴, Amit Rai, 山崎真巳, 斉藤和季, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] Kopsia arborea含有新規アルカロイドの構造解析 (2018)
  • Author(s): 五十嵐舞, 北島満里子, Yuqui Wu, 小暮紀行, Rongping Zhang, 高山廣光
  • Organizer: 日本生薬学会第65回年会
• [Presentation] ピロリジジンアルカロイドの探索及びPAsの新規分析法の開発研究 (2018)
  • Author(s): 吉田恵, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本生薬学会第65回年会
• [Presentation] Ophiorrhiza nutans含有新規シクロファン型環状ペプチドOphiorrhisine Aの単離と不斉全合成による構造決定 (2018)
  • Author(s): 小野沢忠吉, 北島満里子, 小暮紀行, Nichakan Peerakam, Dammrong Santiarworn, 高山廣光
  • Organizer: 第60回天然有機化合物討論会
• [Presentation] シニクイチ (Heimia salicifolia) 含有新規ビフェニルキノリチジンアルカロイド類の不斉全合成研究 (2018)
  • Author(s): 川端遥, 平間拓, 北島満里子, 小暮紀行, 高山廣光
  • Organizer: 第22回天然薬物の開発と応用シンポジウム
• [Presentation] 14-Hydroxygelsedilam及び、関連アルカロイドの不斉全合成研究 (2018)
  • Author(s): 齊藤惇, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] Fawcettimine型リコポジウムアルカロイドLycopoclavamine-A及び Lycophlegmarinone の不斉全合成研究 (2018)
  • Author(s): 金子弘樹, 高橋駿介, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 第44回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] TRPV1アンタゴニスト活性を有するVoacangine類の不斉全合成研究 (2018)
  • Author(s): 原口敬佑, 宮路和則, 和田凌太, 浅場絢ヌネッツ, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 第54回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] 有機分子触媒を用いた光学活性 3,3-二置換ピペリジン骨格構築法の開発と天然物合成への応用 (2018)
  • Author(s): 森田暁洋, 片山健, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 新規二量体型ヒガンバナ科アルカロイドAlbifloramineの不斉全合成研究 (2018)
  • Author(s): 林弥沙, 中野秋香, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] Gelsedine 型ゲルセミウムアルカロイドの全合成研究 (2018)
  • Author(s): 齊藤惇, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] Fawcettimine型リコポジウムアルカロイドLycopoclavamine-Aの不斉全合成 (2018)
  • Author(s): 金子弘樹, 高橋駿介, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] パラシクロファン型新規環状テトラペプチドOphiorrhisine Aの不斉全合成および誘導体合成 (2018)
  • Author(s): 小野沢忠吉, 北島満里子, 小暮紀行, Peerakam Nichakan, Santiarworn Dammrong, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] Lycopodiumアルカロイド Lycopodine の生合成経路を模擬した不斉全合成 (2018)
  • Author(s): 和田健太郎, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 新規 Kopsiaアルカロイド Kopsiyunnanine L の生合成 経路にヒントを得た全合成研究 (2018)
  • Author(s): 福田勇斗, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] Pyrrolizidine アルカロイド Otonecine の不斉全合成研究 (2018)
  • Author(s): 金澤修平, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] Akuammiline 型インドールアルカロイド Strictamineの生合成を模擬した不斉全合成研究 (2018)
  • Author(s): 佐藤圭悟, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] ミソハギ科植物含有新規ビフェニルキノリチジンアルカロイド類の不斉全合成研究 (2018)
  • Author(s): 川端遥, 平間拓, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 不斉Claisen転位反応を鍵段階とした新規インドールアルカロイド Kopsiyunnanine N の不斉全合成研究 (2018)
  • Author(s): 戸田遥介, 德田涼子, 佐々木みゆき, 高橋伸明, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] Iboga 型インドールアルカロイド Voacangine 類及び Catharanthine の不斉全合成研究 (2018)
  • Author(s): 宮路和則, 原口敬佑, 和田凌太, 浅場絢ヌネッツ, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 生合成経路模擬の連続的環化反応を鍵とするLycopodineの不斉全合成研究 (2017)
  • Author(s): 和田健太郎, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 創薬懇話会2017
• [Presentation] キョウチクトウ科Ervatamia cumingiana含有新規インドールアルカロイドの構造解析 (2017)
  • Author(s): 中野峻平, 小暮 紀行, 北島 満里子, Sanan Subhadhirasakul, 高山廣光
  • Organizer: 日本生薬学会第64回年会
• [Presentation] キョウチクトウ科 Kopsia arborea 含有新規インドールアルカロイド Kopsiyunnanines K, L, M の構造と Andranginine の絶対立体配置 (2017)
  • Author(s): 小暮紀行, 徳田涼子, 通山紫乃, 中澤麻衣子, 小山徹也, 岡本佳樹, 三森雄二, Yuqui Wu, Rong-Ping Zhang, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 第59回天然有機化合物討論会
• [Presentation] パラシクロファン型新規環状テトラペプチドOphiorrhisine Aの不斉全合成 (2017)
  • Author(s): 小野沢忠吉, 北島満里子, 小暮紀行, Nichakan Peerakam, Dammrong Santiarworn, 高山廣光
  • Organizer: 第53回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [Presentation] 有機分子触媒を用いた立体選択的 3,3-二置換ピペリジン骨格構築法の開発と天然物合成への応用 (2017)
  • Author(s): 森田暁洋, 片山健, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • Organizer: 第43回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Book] アルカロイドの科学（高山廣光編）（第2章 モノテルペノイドインドールアルカロイド） (2017)
  • Author(s): 北島満里子
  • Total Pages: 560
  • Publisher: 化学同人
  • ISBN: 9784759814187
• [Book] 生薬・薬用植物研究の最新動向（高松智監修）（第11章 薬用資源植物からの生物活性アルカロイドの探索） (2017)
  • Author(s): 北島満里子
  • Total Pages: 229
  • Publisher: シーエムシー出版
  • ISBN: 9784781312644
• [Remarks] 生体機能性分子研究室 千葉大学大学院 薬学研究院
  • URL: http://www.p.chiba-u.jp/lab/skb/index.html
• [Remarks] 生体機能性分子研究室 千葉大学大学院 薬学研究院
  • URL: http://www.p.chiba-u.jp/lab/skb/index.html