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Precise quantative prediction of complex drug-drug interactions with the use of human liver chimeric mice

Research Project

Project/Area Number 17H04006
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Medical pharmacy
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

Maeda Kazuya  東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (00345258)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2018: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2017: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000)
Keywordsヒト肝臓キメラマウス / 胆汁排泄 / 肝取り込み / 薬物動態予測 / トランスポーター / 肝細胞 / ヒト肝キメラマウス / サンドイッチ培養 / 肝胆系輸送 / 薬物動態の予測 / 薬物相互作用 / 薬物速度論モデル / 薬物動態
Outline of Final Research Achievements

This research aimed to clarify whether human liver chimeric mice and their isolated hepatocytes can be used as a novel system for the quantitative prediction of human hepatic clearance of drugs. As a result, in vivo hepatic intrinsic clearance in humans could be well predicted from uptake clearance of drugs estimated with various batches of hepatocytes isolated from chimeric mice. Biliary excretion clearance of drugs in sandwich cultured hepatocytes from various batches of chimeric mice can also be observed. Moreover, in vivo biliary excretion clearance in chimeric mice is well correlated with human biliary excretion clearance. Thus, this experimental system with chimeric mice is very useful to mimic hepatobiliary transport of drugs in humans.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、創薬におけるヒト動態予測の一環として行われる肝クリアランスの予測ツールとして、これまでのヒト凍結肝細胞が有するロットの有限性やロット間差といった欠点のため、安定したデータを継続的に取るのが困難である状況を鑑み、ヒト肝臓キメラマウスおよび単離肝細胞が新たな動態予測ツールとなりえるかを定量的に評価すべく、特に知見の少ない薬物トランスポーター活性に着目して検討を行ったものであり、少し利用法には留意すべき点はあるものの、概ね本実験系がこれまでの実験系の代替手段になることを明らかにした点で、創薬の推進に貢献する研究であるといえる。

Report

(4 results)
  • 2019 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2020 2019 2018 2017

All Journal Article (1 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] トランスポーターを介した薬物相互作用 ~臨床事例とその回避のための予測戦略~2019

    • Author(s)
      前田 和哉
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 271 Pages: 136-145

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] Recent progress in newly-developed cell systems for the characterization of pharmacokinetic properties of drugs2020

    • Author(s)
      Kazuya Maeda
    • Organizer
      第15回 杉山特別研究室(理研)公開シンポジウム
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 新しい細胞・組織ソースを利用した薬物動態解析の最前線と今後の課題2019

    • Author(s)
      前田和哉
    • Organizer
      第407回CBI学会講演会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Current situation and future perspective of the quantitative prediction of drug-drug interaction risks2019

    • Author(s)
      Kazuya Maeda
    • Organizer
      International Symposium on drug-drug interaction and clinical rational drug usage
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ヒト肝臓キメラマウス(PXBマウス)由来肝細胞(PXB-cells)の作製由来凍結肝細胞ロットによるトランスポーター基質薬物の輸送活性の差異に関する検討2019

    • Author(s)
      古屋詩乃、寺島花野、前田和哉、石田雄二、立野知世、楠原洋之
    • Organizer
      第26回HAB研究機構学術年会
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] ヒト肝臓キメラマウスHu-Liver TK-NOGマウスを用いたトランスポーター基質薬物の肝胆系輸送の評価2018

    • Author(s)
      寺島花野、前田和哉、米田直央、西脇恵、神村秀隆、末水洋志、楠原洋之
    • Organizer
      第25回HAB研究機構学術年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] ヒト肝臓キメラマウス(PXBマウス)由来肝細胞(PXB-cells)を用いたトランスポーター基質薬物の胆汁排泄クリアランスのin vitro-in vivo予測の検討2018

    • Author(s)
      寺島花野、前田和哉、石田雄二、立野知世、楠原洋之
    • Organizer
      第25回HAB研究機構学術年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] ヒト肝キメラマウスHu-Liver TK-NOGマウスによるトランスポーター基質のヒト肝胆系輸送の定量的評価に関する検討2018

    • Author(s)
      寺島花野、前田和哉、米田直央、西脇恵、神村秀隆、末水洋志、楠原洋之
    • Organizer
      日本薬剤学会第33年会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Comparison of the expression and function of hepatic drug uptake transporters in hepatocytes (PXB-cells) derived from humanized-liver mice (PXB-mice) and human cryopreserved hepatocytes2017

    • Author(s)
      Hanano Terashima, Kazuya Maeda, Yuji Ishida, Chise Tateno, Hiroyuki Kusuhara
    • Organizer
      日本薬物動態学会 第32回年会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report

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Published: 2017-04-28   Modified: 2021-02-19  

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