Establishment of lipid carrier therapy using cyclodextrin derivatives against Niemann-Pick disease type C

• Project/Area Number: 17H04010
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Irie Tetsumi 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (60150546)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松尾 宗明 佐賀大学, 医学部, 教授 (20219398) ; 中潟 直己 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (30159058) ; 有馬 英俊 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (50260964)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000); Fiscal Year 2019: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2018: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2017: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
• Keywords: Niemann-Pick病C型 / Niemann-Pick type C / Niemann-Pick disease / ニーマンピック病C型 / シクロデキストリン / cyclodextrin / niemann-pick病C型

Outline of Final Research Achievements

2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD), a cyclic oligosaccharide, has been focused as an attractive drug candidate against Niemann-Pick disease type C (NPC), a rare autosomal recessive disease. We conducted this study to evaluate the efficacy and safety of intracerebroventricular HPBCD therapy and found the following results: (1) In animal experiments using mouse models, an intracerebroventricular injection of HPBCD (approximately 20-30 μmol /kg) can improve NPC-related neuronal symptoms without excessive distribution in peripheral systemic circulation which may cause adverse reactions, such as lung and liver injuries. 2) Repeated treatment of intracerebroventricular HPBCD every two weeks at the doses can drastically improve lifespan and manifestations in NPC model mice. 3) We found out superior compounds with appropriate physicochemical properties as an injectable ingredient, and compounds which can show safer or more effective properties as a therapeutic agent against NPC.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

当初、NPC患者に施行されたHPBCD静脈内投与療法は、重篤な肺障害を引き起こし問題視されていた。本研究で見出したHPBCDの脳室内至適投与量は、これら肺障害などの有害作用回避につながり、かつ延命などの治療効果をもたらす可能性を示唆している。治療法のない遺伝難病NPCに対するHPBCD脳室内投与療法の科学的根拠を示す点で、学術的・社会的意義の高い研究成果であると考えられる。また、HPBCDよりも優れた物性や有効性・安全性を示す複数の治療薬候補化合物を見出し、学術誌で公表し、さらに、特許取得および出願を行った。HPBCDを凌駕する新規治療薬候補を見出した点からも社会的意義が高いと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Differential Effects of 2-Hydroxypropyl-Cyclodextrins on Lipid Accumulation in Npc1-Null Cells (2020)
  • Author(s): Hoque Sanzana、Kondo Yuki、Sakata Nodoka、Yamada Yusei、Fukaura Madoka、Higashi Taishi、Motoyama Keiichi、Arima Hidetoshi、Higaki Katsumi、Hayashi Akio、Komiya Takaki、Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Issue: 3 Pages: 898-898
  • DOI: 10.3390/ijms21030898
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] シクロデキストリン誘導体を利用した ニーマン・ピック病C 型治療薬の開発研究 (2020)
  • Author(s): 石塚洋一,山田侑世, 近藤悠希,入江徹美
  • Journal Title: 粉体技術 Volume: 12 Pages: 212-216
• [Journal Article] In vivo Efficacy and Safety Evaluation of Lactosyl-β-cyclodextrin as a Therapeutic Agent for Hepatomegaly in Niemann-Pick Type C Disease (2019)
  • Author(s): Maeda Yuki、Motoyama Keiichi、Nishiyama Rena、Higashi Taishi、Onodera Risako、Nakamura Hideaki、Takeo Toru、Nakagata Naomi、Yamada Yusei、Ishitsuka Yoichi、Kondo Yuki、Irie Tetsumi、Era Takumi、Arima Hidetoshi
  • Journal Title: Nanomaterials Volume: 9 Issue: 5 Pages: 802-802
  • DOI: 10.3390/nano9050802
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In Vitro and In Vivo Evaluation of 6-O-α-Maltosyl-β-Cyclodextrin as a Potential Therapeutic Agent Against Niemann-Pick Disease Type C (2019)
  • Author(s): Yasmin N, Ishitsuka Y, Fukaura M, Yamada Y, Nakahara S, Ishii A, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Okada Y, Nishikawa J, Ichikawa A, Iohara D, Hirayama F, Higaki K, Ohno K, Matsuo M, Irie T.
  • Journal Title: International journal of molecular sciences Volume: 20(5) Issue: 5 Pages: 1152-1152
  • DOI: 10.3390/ijms20051152
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Role of 6-O-α-maltosyl-β-cyclodextrin in lysosomal cholesterol deprivation in Npc1-deficient Chinese hamster ovary cells. (2018)
  • Author(s): Okada Y, Ueda E, Kondo Y, Ishitsuka Y, Irie T, Higashi T, Motoyama K, Arima H, Matuso M, Higaki K, Ohno K, Nishikawa J, Ichikawa A
  • Journal Title: Carbohydrate research Volume: 455 Pages: 54-61
  • DOI: 10.1016/j.carres.2017.11.003
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 先天性脂質代謝異常症ニーマン・ピック病 C 型に対する新規治療薬候補の臨床適用に向けた有効性・安全性評価およびその機構論的解析 (2019)
  • Author(s): 山田侑世,石塚洋一,近藤悠希,入江徹美
  • Organizer: 第11回トランスポーター研究会九州部会
  • Invited
• [Presentation] Niemann-Pick 病 C 型患者に対するアセトアミノフェン使用の肝障害リスク評価を目的とした基礎的検討 (2019)
  • Author(s): 難波七海,柚木崎美織,石塚洋一,近藤悠希,竹尾透,中潟直己,江良拓実,東大志,本山敬一,有馬英俊,入江徹美
  • Organizer: 第11回トランスポーター研究会九州部会
• [Presentation] 先天性脂質代謝異常症ニーマン・ピック病 C 型に対する新規治療薬候補の臨床適用に向けた有効性・安全性評価およびその機構論的解析 (2019)
  • Author(s): 山田侑世,石塚洋一,近藤悠希,入江徹美
  • Organizer: 第 43 回西日本薬剤学研究会
• [Presentation] 先天脂質代謝異常症Niemann-Pick病C型を克服するために、薬剤師（薬学研究者）と してどう向き合うべきか？ (2019)
  • Author(s): 石塚洋一,近藤悠希,入江徹美
  • Organizer: 第29回日本医療薬学会年会
  • Invited
• [Presentation] Niemann-Pick病C型モデル細胞における脂質転送・代謝異常に及ぼす各種シクロデキストリン誘導体の影響 (2018)
  • Author(s): 坂田 和、Sanzana Hoque、近藤悠希、山田侑世、山縣美月、松本彩加、石塚洋一、東 大志、本山敬一、有馬英俊、檜垣克美、林 昭夫、小宮貴樹、入江徹美
  • Organizer: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] Niemann-Pick病C型治療薬候補としてのシクロデキストリンとコレステロールの分子間相互作用の検討 (2018)
  • Author(s): 仲原 周一, 山田 侑世, 石塚 洋一, 近藤 悠希, 本山 敬一, 東 大志, 有馬 英俊, 林野 裕至, 杉田 昌岳, 菊池 武司, 平田 文男, 松尾 宗明, 檜垣 克美, 大野 耕策, 松本 志郎, 江良 択実, 入江 徹美
  • Organizer: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] Niemann-Pick病C型モデルマウスにおける2-hydoroxypropyl-β-cyclodextrin脳室内投与時のGpnmbの変動 (2018)
  • Author(s): 牛濱直樹、深浦まど香、白川聖一、石塚洋一、近藤悠希、竹尾 透、中潟直己、江良択実、東 大志、本山敬一、有馬英俊、倉内祐樹、香月博志、松尾宗明、檜垣克美、入江徹美
  • Organizer: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] ニーマンピック病C型の治療薬開発を目指したトランスレーショナル循環研究 (2018)
  • Author(s): 深浦まど香,石塚洋一,近藤悠希,牛濱直樹,竹尾 透,中潟直己,江良択実,東 大志,本山敬一,有馬英俊,倉内祐樹,香月博志,亀井峻輔,首藤 剛,甲斐広文,松尾宗明,崎山快夫,榊原崇文,檜垣克美，大野耕策,入江徹美
  • Organizer: 第13回トランスポーター研究会年会
• [Presentation] Effect of maltosyl-β-cyclodextrin on in vitro and in vivo models of Niemann Pick disease type C (2018)
  • Author(s): Nushrat Yasmin, Yoichi Ishitsuka, Yusei Yamada, Madoka Fukaura, Shuichi Nakahara, Yuki Kondo, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Yasuyo Okada, Junichi Nishikawa, Atsushi Ichikawa, Katsumi Higaki, Kousaku Ohno, Muneaki Matsuo, Tetsumi Irie
  • Organizer: 18th World Congress of basic and clinical pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Intracerebroventricular 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin improves not only neurological symptoms but also hepatic abnormalities in Niemann-Pick disease type C model mice and patients (2018)
  • Author(s): Madoka Fukaura, Yoichi Ishitsuka, Yuki Kondo, Naoki Ushihama, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Takumi Era, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Yuki Kurauchi, Hiroshi Katsuki, Shunsuke Kamei, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai, Katsumi Higaki, Yoshio Sakiyama, Takafumi Sakakibara, Muneaki Matsuo, Tetsumi Irie
  • Organizer: 18th World Congress of basic and clinical pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Niemann-Pick病C型における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin療法の最適化へ向けたトランスレーショナル循環研究 (2018)
  • Author(s): 深浦まど香,石塚洋一,近藤悠希,牛濱直樹,竹尾 透,中潟直己,江良択実,東 大志,本山敬一,有馬英俊,倉内祐樹,香月博志,亀井峻輔,首藤 剛,甲斐広文,松尾宗明,崎山快夫,榊原崇文,檜垣克美，大野耕策,入江徹美
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2018・第26回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Pre-clinical efficacy and safety of HP-γ-CD as a novel therapeutic drug candidate for Niemann-Pick disease type C and its mechanistic analyses (2018)
  • Author(s): Yusei Yamada, Yoichi Ishitsuka, Shuichi Nakahara, Yuki Kondo, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Takumi Era, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Shunsuke Kamei, Tsuyoshi Shuto, Hirofumi Kai, Yuji Hayashino, Masatake Sugita, Takeshi Kikuchi, Fumio Hirata, Muneaki Matsuo, Katsumi Higaki, Tetsumi Irie
  • Organizer: The 19th International Cyclodextrin Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Niemann-Pick 病 C 型モデル細胞のコレステロール動態異常に対する2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrinの影響 (2017)
  • Author(s): 松本彩加, 近藤悠希, 山縣美月, 坂田和, 石塚洋一, 岡田安代, 西川淳一, 市川厚, 東大志, 本山敬一, 有馬英俊, 檜垣克美, 入江徹美
  • Organizer: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] Niemann-Pick 病 C 型治療薬候補としてHydroxypropyl-cyclodextrinsの肺障害性に関する基礎的検討 (2017)
  • Author(s): 山下航, 石塚洋一, 山田侑世, 難波七海, 近藤悠希, 竹尾透, 中潟直己, 江良択実, 東大志, 本山敬一, 有馬英俊, 松尾宗明, 檜垣克美, 大野耕策, 入江徹美
  • Organizer: 第34回日本薬学会九州支部大会
• [Presentation] Niemann-Pick 病 C 型における2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin療法の最適化へ向けたトランスレーショナル循環研究 (2017)
  • Author(s): 深浦まど香, 石塚洋一, 近藤悠希, 牛濱直樹, 竹尾透, 中潟直己, 江良択実, 東大志, 本山敬一, 有馬英俊,, 倉内祐樹, 香月博志, 亀井峻輔, 首藤剛, 甲斐広文, 松尾宗明, 崎山快夫, 榊原崇文, 檜垣克美, 入江徹美
  • Organizer: 第70回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] 先天代謝異常症ニーマンピック病C型に対する 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin脳室内投与療法 (2017)
  • Author(s): 石塚洋一, 深浦まど香, 近藤悠希, 竹尾 透, 中潟直己, 江良択実, 東 大志, 本山敬一, 有馬英俊, 倉内祐樹, 香月博志, 亀井竣輔, 首藤 剛, 甲斐広文, 松尾宗明, 檜垣克美, 大野耕策, 入江徹美
  • Organizer: 第27回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 先天代謝異常症 Niemann-Pick 病 C 型の新規治療法確立を目指した Full-cycle Translational Research (2017)
  • Author(s): 石塚洋一 , 山田侑世 , 深浦まど香 , 近藤悠希 , 東 大志 , 本山敬一 , 有馬英俊 , 倉内祐樹 , 香月博志 , 亀井竣輔 , 首藤 剛 , 甲斐広文 , 竹尾 透, 中潟直己, 江良択実, 岡田安代, 西川淳一, 市川 厚, 林野裕至, 杉田昌岳 , 菊池武司 ,平田文男 , 檜垣克美 , 大野耕策 , 松尾宗明 , 入江徹美
  • Organizer: 第34回シクロデキストリンシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] 先天性脂質代謝異常症ニーマン・ピック病C型に対する新規治療薬候補の臨床適用に向けた 有効性・安全性評価およびその機構論的解析 (2017)
  • Author(s): 山田 侑世, 石塚 洋一, 仲原 周一, 近藤 悠希, 竹尾 透, 中潟 直己, 江良 択実, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 亀井 竣輔, 首藤 剛, 甲斐 広文, 林野 裕至, 杉田 昌岳, 菊池 武司, 平田 文男, 松尾 宗明, 檜垣 克美, 大野 耕策, 入江 徹美
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [Presentation] 先天性脂質代謝異常症ニーマンピック病C型における創薬・育薬研究 (2017)
  • Author(s): 石塚洋一
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2017・第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Niemann-Pick 病Type Cの病態モデル、Npc1欠損細胞の6-O-a-maltosyl-β cyclodextrinによるコレステロールとコレステロールエステルのレベル変化 (2017)
  • Author(s): 上田恵梨香, 岡田安代, 近藤悠希, 石塚洋一, 入江徹美, 東 大志, 本山敬一, 有馬英俊, 松尾宗明, 檜垣克美, 大野耕策, 市川 厚, 西川淳一
  • Organizer: 日本薬学会第137年会
• [Patent(Industrial Property Rights)] ライソゾーム病の治療または予防のための医薬組成物 (2019)
  • Inventor(s): 石塚洋一、 山田侑世、 入江徹美、近藤悠希ほか
  • Industrial Property Rights Holder: 石塚洋一、 山田侑世、 入江徹美、近藤悠希ほか
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2019-077255
  • Filing Date: 2019
  • Acquisition Date: 2020
• [Patent(Industrial Property Rights)] ライソゾーム病の治療または予防のための医薬組成物 (2019)
  • Inventor(s): 石塚洋一、山田侑世、入江徹美ほか
  • Industrial Property Rights Holder: 石塚洋一、山田侑世、入江徹美ほか
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2019