Regulation of lysosome function in cellular adaptation to acidic environment

• Project/Area Number: 17H04041
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: General medical chemistry
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Miki Hiroaki 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80302602)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000); Fiscal Year 2019: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2018: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2017: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
• Keywords: 酸性環境適応 / シグナル伝達

Outline of Final Research Achievements

In this study, we found that phosphatase of regenerating liver (PRL), which is highly expressed in metastases of colon cancers and promotes cancer malignancy, alters the cellular response to environmental pH, making cells proliferate selectively in acidic condition. Moreover, we also clarified the molecular mechanism of this phenomenon by stimulating lysosomal exocytosis, a fusion of lysosomes to the plasma membrane.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がん細胞は特殊なエネルギー代謝をしており、そのためがん細胞を取り巻く微小環境は酸性化していることがよく知られる。通常の細胞にとって毒性的な酸性環境に抗して、がん細胞が活発に増殖できる仕組みを本研究で明らかにした。細胞の基本的な環境応答に関する新たな分子機構の解明としての価値があると共に、この仕組みを人為的に操作することによって新たながん治療法の開発にもつながる可能性がある。

Research Products

• [Int'l Joint Research] McGill University(カナダ)
• [Int'l Joint Research] Fudan University(中国)
• [Int'l Joint Research] Oxford University(英国)
• [Int'l Joint Research] McGill University(カナダ)
• [Int'l Joint Research] Fudan University(中国)
• [Int'l Joint Research] McGill大学(カナダ)
• [Journal Article] Control of Protein Function Through Oxidation and Reduction of Persulfidated States (2020)
  • Author(s): E Doka, T Ida, M Dagnell, Y Abiko, N C Luong, N Balog, T Takata, B Espinosa, A Nishimura, Q Cheng, Y Funato, H Miki, J M Fukuto, J R Prigge, E E Schmidt, E S J Arner, Y Kumagai, T Akaike, P Nagy
  • Journal Title: Sci Adv Volume: 6 Issue: 1 Pages: 8358-8358
  • DOI: 10.1126/sciadv.aax8358
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Phosphatase of regenerating liver sensitizes MET to functional activation by hepatocyte growth factor. (2019)
  • Author(s): Kojima T, Funato Y, Miki H
  • Journal Title: Biochem J Volume: 476 Issue: 10 Pages: 1419-1431
  • DOI: 10.1042/bcj20190071
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cnnm4 deficiency suppresses Ca2+ signaling and promotes cell proliferation in the colon epithelia (2019)
  • Author(s): Yamazaki D, Hasegawa A, Funato Y, Tran HN, Mori MX, Mori Y, Sato T, Miki H
  • Journal Title: Oncogene Volume: - Issue: 20 Pages: 3962-3969
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0682-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular function and biological importance of CNNM family Mg2+ transporters. (2019)
  • Author(s): Funato Y, Miki H
  • Journal Title: J Biochem Volume: 165 Issue: 3 Pages: 219-225
  • DOI: 10.1093/jb/mvy095
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The cyclic nucleotide-binding homology domain of the integral membrane protein CNNM mediates dimerization and is required for Mg2+ efflux activity. (2018)
  • Author(s): Chen YS, Kozlov G, Fakih R, Funato Y, Miki H, Gehring K
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 293 Issue: 52 Pages: 19998-20007
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.005672
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Phosphatase of regenerating liver maintains cellular magnesium homeostasis (2018)
  • Author(s): Yoshida A, Funato Y, Miki H
  • Journal Title: Biochem J. Volume: 475 Issue: 6 Pages: 1129-1139
  • DOI: 10.1042/bcj20170756
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CrossTalk proposal: CNNM proteins are Na+/Mg2+exchangers playing a central role in transepithelial Mg2+(re)absorption (2018)
  • Author(s): Funato Y, Furutani K, Kurachi Y, Miki H
  • Journal Title: J Physiol. Volume: 596 Issue: 5 Pages: 743-746
  • DOI: 10.1113/jp275248
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Visualization of long-term Mg2+ dynamics in apoptotic cells using a novel targetable fluorescent probe (2017)
  • Author(s): Matsui Y, Funato Y, Imamura H, Miki H, Mizukami S, Kikuchi K
  • Journal Title: Chem Sci. Volume: 8 Issue: 12 Pages: 8255-8264
  • DOI: 10.1039/c7sc03954a
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Lysosomal exocytosisを介した細胞の酸性環境への依存 (2020)
  • Author(s): 船戸 洋佑, 橋爪 脩, 山崎 大輔, 三木 裕明
  • Organizer: 2019年度・先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
• [Presentation] 細胞内マグネシウムイオンによるエネルギー代謝調節と活性酸素産生 (2019)
  • Author(s): 三木 裕明, 船戸 洋佑, 橋爪 脩, 山崎 大輔
  • Organizer: 第９２回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] CNNM4は腸管上皮細胞の増殖と分化を制御する (2019)
  • Author(s): 山崎 大輔, 長谷川 綾郁, 船戸 洋佑, 三木 裕明
  • Organizer: 第９２回日本生化学会大会
• [Presentation] Lysosomal exocytosisを介した細胞の酸性環境への適応 (2019)
  • Author(s): 船戸 洋佑, 橋爪 脩, 山崎 大輔, 三木 裕明
  • Organizer: 第９２回日本生化学会大会
• [Presentation] PRLはHGFによるMETの機能的活性化を増強する (2019)
  • Author(s): 兒島 卓也, 船戸 洋佑, 三木 裕明
  • Organizer: 第９２回日本生化学会大会
• [Presentation] MDCK細胞におけるPRLによる密度依存的な細胞死 (2019)
  • Author(s): ロハニ スウェクサ, 船戸 洋佑, 三木 裕明
  • Organizer: 第９２回日本生化学会大会
• [Presentation] 細胞内でのマグネシウム蓄積が引き起こす過剰なROSとATP産生 (2019)
  • Author(s): 橋爪 脩, 船戸 洋佑, 三木 裕明
  • Organizer: ミトコンドリアサイエンスワークショップ2019
• [Presentation] 腎臓でのマグネシウム輸送体を介した血圧調節機構の解明 (2019)
  • Author(s): 船戸 洋佑, 三木 裕明
  • Organizer: 公益財団法人ソルト・サイエンス研究財団 第３１回助成研究発表会
  • Invited
• [Presentation] PRLはHGFによるMETの機能的活性化を増強する (2019)
  • Author(s): 兒島 卓也, 船戸 洋佑, 三木 裕明
  • Organizer: ２０１９年度若手支援技術講習会
• [Presentation] Regulation of Mg2+ levels and ROS generation by PRL/CNNM complexes (2019)
  • Author(s): Hiroaki Miki
  • Organizer: The Kick-off Symposium of Advanced Graduate Program for Future Medicine and Health Care
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] がん細胞のエネルギー代謝における細胞の環境pH応答の制御 (2019)
  • Author(s): 船戸洋佑、吉田篤、山崎大輔、三木裕明
  • Organizer: 第1回SGH若手がん研究者ワークショップ
  • Invited
• [Presentation] 過剰なマグネシウムが引き起こすミトコンドリアでの活性酸素種とATPの過剰産生 (2018)
  • Author(s): 橋爪 脩, 船戸 洋佑, 三木 裕明
  • Organizer: 第18回日本ミトコンドリア学会年会
• [Presentation] Regulation of Mg2+ homeostasis and cancer progression by Phosphatase of Regenerating Liver (PRL) (2018)
  • Author(s): Yosuke Funato, Daisuke Yamazaki, Hiroaki Miki
  • Organizer: Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Overproduction of ATP and Reactive Oxygen Species in Mitochondria by Excessive Magnesium (2018)
  • Author(s): Osamu Hashizume, Yosuke Funato, Hiroaki Miki
  • Organizer: The Joint Symposium of the 13th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences and the 28th Hot Spring Harbor International Symposium 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] PRL高発現によるMetチロシンリン酸化の亢進と細胞内局在変化 (2018)
  • Author(s): 兒島 卓也, 船戸 洋佑, 三木 裕明
  • Organizer: 第９１回日本生化学会大会
• [Presentation] がん悪性化のドライバー蛋白質PRLによる染色体制御の異常 (2018)
  • Author(s): Kajung Ryu, 吉田 篤, 船戸 洋佑, 山崎 大輔, 三木 裕明
  • Organizer: 第９１回日本生化学会大会
• [Presentation] 過剰なマグネシウムが引き起こすミトコンドリアでのATPとROSの過剰産生 (2018)
  • Author(s): 橋爪 脩, 船戸 洋佑, 三木 裕明
  • Organizer: 第９１回日本生化学会大会
• [Presentation] 酸化・還元依存的なマグネシウム恒常性の維持機構とその破綻による疾患・老化 (2018)
  • Author(s): 船戸 洋佑, 橋爪 脩, 山崎 大輔, 三木 裕明
  • Organizer: 第９１回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] Mg2+トランスポーターCNNM4は大腸での発がんを抑制する (2018)
  • Author(s): 山崎 大輔, 長谷川 綾郁, 船戸 洋佑, 三木 裕明
  • Organizer: 第９１回日本生化学会大会
• [Presentation] PRL/CNNM複合体によるマグネシウムイオン排出の調節とミトコンドリアでの活性酸素産生 (2018)
  • Author(s): 船戸 洋佑, 橋爪 脩, 山崎 大輔, 三木 裕明
  • Organizer: 第９１回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] PRLによる細胞外pH環境依存的な細胞死 (2018)
  • Author(s): 船戸洋佑、吉田篤、柳嘉晶、山崎大輔、三木裕明
  • Organizer: 第27回日本Cell death学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Mg2+排出タンパク質CNNMによる マグネシウム恒常性維持と寿命制御 (2018)
  • Author(s): 船戸洋佑、 橋爪脩、山崎大輔、三木裕明
  • Organizer: 第13回トランスポーター研究会年会
  • Invited
• [Presentation] マグネシウム再吸収と共役した血圧調節機構の解明 (2018)
  • Author(s): 船戸洋佑、山崎大輔、三木裕明
  • Organizer: ソルト・サイエンス研究財団 第30回 助成研究発表会
  • Invited
• [Presentation] Overproduction of ATP and reactive oxygen species in mitochondria by excessive magnesium (2018)
  • Author(s): Hiroaki Miki
  • Organizer: WCP2018 KYOTO Satellite Symposia "Regulating cell homeostasis: from small molecules (drugs, O2, ROS, and NO) to ion channels, receptors, and systems.”
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 細胞内マグネシウムイオンの調節とミトコンドリアでの活性酸素産生 (2018)
  • Author(s): 三木裕明
  • Organizer: 第71回日本酸化ストレス学会/第18回日本NO学会 合同学術集会
  • Invited
• [Presentation] PRL/CNNM複合体によるMg2+排出の調節とPRLのCysリン酸化 (2018)
  • Author(s): 三木裕明
  • Organizer: 生体分子コバレント修飾の革新的解析拠点形成 シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Mg2+の不足によるPRLの転写活性化 (2017)
  • Author(s): Yoshida A, Funato Y, Miki H
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] Mg2+トランスポーターCNNM4は大腸での発がんを抑制する (2017)
  • Author(s): Yamazaki D, Hasegawa A, Funato Y, Miki H
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] Mg2+トランスポーターCNNMは線虫でROSレベルと寿命を調節する (2017)
  • Author(s): Hashizume O, Funato Y, Miki H
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] PRLによる酸性微小環境への適応 (2017)
  • Author(s): Funato Y, Yoshida A, Yamazaki D, Miki H
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] がんの浸潤運動におけるPRLの役割 (2017)
  • Author(s): 船戸洋佑, 山崎大輔, 吉田篤, 三木裕明
  • Organizer: 第69回日本細胞生物学会大会
  • Invited
• [Presentation] がんの悪性化と酸性環境適応の分子機構 (2017)
  • Author(s): 船戸洋佑, 山崎大輔, 吉田篤, 三木裕明
  • Organizer: 第44回日本毒性学会学術年会
  • Invited
• [Presentation] CNNM magnesium transporters in health and disease (2017)
  • Author(s): Yosuke Funato, Daisuke Yamazaki, Hiroaki Miki
  • Organizer: IUPS 38th world congress
  • Int'l Joint Research / Invited