Investigation on the homeostatic regulation by NRDC-p53 axis

• Project/Area Number: 17H04048
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Pathological medical chemistry
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: Nishi Eiichiro 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (30362528)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大野 美紀子 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (10583198)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000); Fiscal Year 2019: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2018: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2017: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: ナルディライジン / 細胞外ドメインシェディング / 転写コレギュレーター / 恒常性 / エネルギー代謝 / 生体分子 / 糖代謝 / 大腸がん / 血小板 / 転写 / p53

Outline of Final Research Achievements

Nardilysin (NRDC) is a protease that is deeply involved in the regulation of body temperature and blood sugar. Homeostasis is the property to maintain body temperature and blood sugar within a certain range. In this study, we studied how NRDC regulates various homeostasis, and found that NRDC in adipose tissue and liver plays important roles in the regulation of energy balance. We also demonstrated that NRDC in the intestinal epithelium is involved in carcinogenesis by regulating the amount of a major tumor suppressor gene, p53.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究によって、異なる臓器に発現するNRDCが、異なる機能を介して恒常性を維持していることがわかってきました。例えば、膵臓のNRDCはインスリンを上げる方向に、片や脂肪のNRDCはインスリンの感受性を下げる方向に働きます。同じ分子が、臓器によって異なる働きを介してバランスを取っているという知見は学術的に興味深いと思います。また本研究から、NRDCが発がんに関与することがわかり、新たな治療薬の標的になる可能性も示唆されました。

Research Products

• [Journal Article] Tadalafil, a phosphodiesterase type 5 inhibitor, restores urethra and detrusor function in the initial phase of diabetes in rats (2019)
  • Author(s): Gotoh D, Torimoto K, Iwasaki H, Iwamoto T, Morizawa Y, Hori S, Miyake M, Tanaka N, Hirayama A, Nishi E, Fujimoto K.
  • Journal Title: Low Urin Tract Symptoms Volume: 11 Pages: 241-247
  • DOI: 10.1111/luts.12272
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum nardilysin, a surrogate marker for epithelial-mesenchymal transition, predicts prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma after surgical resection (2019)
  • Author(s): Yoh T, Hatano E, Kasai Y, Fujii H, Nishi K, Toriguchi K, Sueoka H, Ohno M, Seo S, Iwaisako K, Taura K, Yamaguchi R, Kurokawa M, Fujimoto J, Kimura T, Uemoto S, and Nishi E.
  • Journal Title: Clinical Cancer Research Volume: 25(2) Pages: 619-628
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-0124
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Response to Letter of Stephenson et al.: Nardilysin: A potential biomarker for the early diagnosis of acute coronary syndrome (2019)
  • Author(s): Ohno M, Chen PM, Kimura T, Nishi E.
  • Journal Title: International Journal of Cardiology Volume: 277 Pages: 249-249
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.10.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reply: Nardilysin is a promising biomarker for the early diagnosis of acute coronary syndrome. (2018)
  • Author(s): Chen PM, Ohno M, Kimura T, Nishi E.
  • Journal Title: International Journal of Cardiology Volume: 265 Pages: 236-236
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.04.056
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nardilysin inhibits pancreatitis and suppresses pancreatic ductal adenocarcinoma initiation in mice. (2018)
  • Author(s): Ikuta K, Fukuda A, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Tsuda M, Kimura Y, Matsumoto Y, Kimura Y, Maruno T, Kanda K, Nishi K, Takaori K, Uemoto S, Takaishi S, Chiba T, Nishi E, Seno H.
  • Journal Title: Gut Volume: 印刷中 Pages: 2017-315425
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315425
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Turbulence Activates Platelet Biogenesis to Enable Clinical Scale Ex Vivo Production. (2018)
  • Author(s): Ito Y, Nakamura S, Sugimoto N, Shigemori T, Kato Y, Ohno M, Sakuma S, Ito K, Kumon H, Hirose H, Okamoto H, Nogawa M, Iwasaki M, Kihara S, Fujio K, Matsumoto T, Higashi N, Hashimoto K, Sawaguchi A, Harimoto KI, Nakagawa M, Yamamoto T, Handa M, Watanabe N.
  • Journal Title: Cell Volume: 174(3) Issue: 3 Pages: 636-648
  • DOI: 10.1016/j.cell.2018.06.011
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nardilysin controls intestinal tumorigenesis through HDAC1/p53-dependent transcriptional regulation. (2018)
  • Author(s): Kanda K, Sakamoto J, Matsumoto Y, Ikuta K, Goto N, Morita Y, Ohno M, Nishi K, Eto K, Kimura Y, Nakanishi Y, Ikegami K, Yoshikawa T, Fukuda A, Kawada K, Sakai Y, Ito A, Yoshida M, Kimura T, Chiba T, Nishi E, Seno H.
  • Journal Title: JCI insight Volume: 3 Issue: 8 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1172/jci.insight.91316
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Nardilysin promotes hepatocellular carcinoma through activation of signal transducer and activator of transcription 3 (2017)
  • Author(s): Kasai Y, Toriguchi K, *Hatano E, Nishi K, Ohno M, Yoh T, Fukuyaman K, Nishio T, Okuno M, Iwaisako K, Seo S, Taura K, Kurokawa M, Kunichika M, Uemoto S, *Nishi E
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 108 Pages: 910-17
  • DOI: 10.1111/cas.13204
  • NAID: 120006333898
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nardilysin is a promising biomarker for the early diagnosis of acute coronary syndrome (2017)
  • Author(s): Chen Po-Min、Ohno Mikiko、Hiwasa Takaki、Nishi Kiyoto、Saijo Sayaka、Sakamoto Jiro、Morita Yusuke、Matsuda Shintaro、Watanabe Shin、Kuwabara Yasuhide、Ono Koh、Imai Masao、Inoue Katsumi、Murai Tatsuya、Inada Tsukasa、Tanaka Masaru、Kita Toru、Kimura Takeshi、Nishi Eiichiro
  • Journal Title: Int J Cardiol. Volume: 243 Pages: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.04.047
  • NAID: 130007900462
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nardilysin is involved in autoimmune arthritis via the regulation of tumour necrosis factor alpha secretion (2017)
  • Author(s): Fujii Takayuki、Nishi Eiichiro、Ito Hiromu、Yoshitomi Hiroyuki、Furu Moritoshi、Okabe Namiko、Ohno Mikiko、Nishi Kiyoto、Morita Yusuke、Morita Yugo、Azukizawa Masayuki、Okahata Akinori、Tomizawa Takuya、Kimura Takeshi、Matsuda Shuichi
  • Journal Title: RMD Open. Volume: 3
  • DOI: 10.1136/rmdopen-2017-000436
  • NAID: 120006325113
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide profiling of nardilysin target genes reveals its role in epigenetic regulation and cell cycle progression (2017)
  • Author(s): Morita Y, Ohno M, Nishi K, Hiraoka Y, Saijo S, Matsuda S, Kita T, Kimura T, Nishi E.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 7 Pages: 14801-14801
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14942-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Association of serum levels of antibodies against MMP1, CBX1, and CBX5 with transient ischemic attack and cerebral infarction (2017)
  • Author(s): Wang H,Zhang X-M,Tomiyoshi G,Nakamura R,Shinmen N,Kuroda H,Kimura R,Mine S,Kamitsukasa I,Wada T,Aotsuka A,Yoshida Y,Kobayashi E,Matsutani T,Iwadate Y,Sugimoto K,Mori M,Uzawa A,Muto M,Kuwabara S,Takemoto M,Kobayashi K,Kawamura H,Ishibashi R,Yokote K,Ohno M,
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 5600-5613
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23789
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Elevation of autoantibody level against PDCD11 in patients with transient ischemic attack (2017)
  • Author(s): Yoshida Y、Wang H、Hiwasa T、Machida T、Kobayashi E、Mine S、Tomiyoshi G、Nakamura R、Shinmen N、Kuroda H、Takizawa H、Kashiwado K、Kamitsukasa I、Shin H、Wada T、Aotsuka A、Nishi E、Ohno M、Takemoto M、Yokote K、Takahashi S、Matsushima J、Zhang Xiao-Meng、Takiguchi M、Iwadate Y
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 9 Pages: 8836-8848
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23653
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる心拍数制御機構 (2020)
  • Author(s): 大野美紀子、松浦博、西清人、牧山武、糀谷泰彦、岩崎広高、松田真太郎、西英一郎
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] Nardilysin in hepatocyte regulates adaptive thermogenesis in brown adipose tissue through the control of skin blood flow (2020)
  • Author(s): Iwasaki H, Nishi K, Imai T, Yasukawa D, Chatani M, Matsuda S, Ohno M, Nishi E
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] ナルディライジンによるPER2を介した概日リズム制御機構の解明 (2020)
  • Author(s): 平岡義範、吉種光、大野美紀子、森田雄介、布川莉奈、西清人、久米典昭、木村剛、深田吉孝、西英一郎
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] Metalloprotease nardilysin controls heart rate through the transcriptional regulation of ion channels critical for sinus automaticity (2019)
  • Author(s): Ohno M, Matsuura H., Makiyama T., Nishi K., Iwasaki H., Matsuda S., Kita T., Kimura T., and Nishi E.
  • Organizer: ESC congress 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A metalloendopeptidase, nardilysin in hepatocyte regulates adaptive thermogenesis in brown adipose tissue (2019)
  • Author(s): Nishi E, Iwasaki H, Nishi K, Ohno M, Matsuda S
  • Organizer: 11th General Meeting of the International Proteolysis Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nardilysin is a critical component of the mammalian circadian negative feedback loop. (2019)
  • Author(s): Hiraoka Y, Yoshitane H, Ohno M, Morita Y, Nunokawa R, Nishi K, Kume N, Kimura T, Fukada Y, and Nishi E
  • Organizer: XVI European Biological Rhythms Society Congress (EBRS2019)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The effects of tadalafil on bladder proteins associated with bladder function in type 1 diabetic rats (2019)
  • Author(s): Torimoto K, Gotoh D, Iwasaki H, Iwamoto T, Morizawa Y, Hori S, Miyake M, Tanaka N, Hirayama A, Nishi E, Fujimoto K
  • Organizer: 14th Pan-Pacific Continence Society Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝細胞のナルディライジンは皮膚血流調節を介して適応熱産生を制御する (2019)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第56回日本臨床分子医学会学術集会
• [Presentation] 肝臓はナルディライジンの発現調節を通じ食事誘導生熱産生を制御する (2019)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 肝臓ナルディライジンは皮膚血流調節を介して適応熱産生を制御する (2019)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 肝臓ナルディライジンは皮膚血流調節を介して適応熱産生を制御する (2019)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第24回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
• [Presentation] 肝臓はナルディライジンの発現調節を通じ食事誘導性熱産生を制御する (2019)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、西英一郎
  • Organizer: 第24回アディポサイエンスシンポジウム
• [Presentation] ナルディライジンによるROR/REV-ERB活性調節機構の解明 (2019)
  • Author(s): 平岡義範、髙田千春、原有希、久米典昭、吉種光、深田吉孝、池田正明、西英一郎
  • Organizer: 第26回日本時間生物学会学術大会
• [Presentation] 肝臓はナルディライジンの発現調節を通じ食事誘導性熱産生を制御する (2019)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第40回日本肥満学会・第37回日本肥満症治療学会学術集会
• [Presentation] 脂肪細胞のナルディライジンは脂肪組織慢性炎症およびインスリン感受性を制御する (2019)
  • Author(s): 松田真太郎、岩﨑広高、西清人、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる心拍数制御機構 (2019)
  • Author(s): 大野美紀子、松浦博、西清人、牧山武、糀谷泰彦、岩崎広高、松田真太郎、西英一郎
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 肝細胞に発現するペプチダーゼによる熱放散を介した食事誘導性熱産生制御機構 (2019)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ナルディライジンによる核内受容体ROR/REV-ERBの機能調節機構 (2019)
  • Author(s): 平岡義範、髙田千春、原有希、久米典昭、吉種光、深田吉孝、池田正明、西英一郎
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる心拍数制御機構 (2019)
  • Author(s): 大野美紀子、松浦博、西清人、岩崎広高、松田真太郎、西英一郎
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] 肝細胞のナルディライジンは栄養を感知し褐色組織細胞の適応熱産生を制御する (2019)
  • Author(s): 岩崎広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第92回日本薬理学会年会
• [Presentation] Metalloprotease nardilysin controls heart rate through the transcriptional regulation of ion channels critical for sinus automaticity (2019)
  • Author(s): Ohno M, Matsuura H, Makiyama T, Iwasaki H, Matsuda S, and Nishi E
  • Organizer: 第83回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Nardilysin in adipocyte regulates adipose tissue inflammation and insulin sensitivity (2019)
  • Author(s): Matsuda S, Nishi K, Iwasaki H, Ohno M, Kimura T, and Nishi E
  • Organizer: 第83回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Nardilysin, a new PER2-interacting protein, regulates the mammalian circadian clock (2018)
  • Author(s): Hiraoka Y, Yoshitane H, Ohno M, Morita Y,Nunokawa R, Nishi K, Kume N, Kimura T, Fukada Y and Nishi E
  • Organizer: The 43rd FEBS Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nardilysin is a Promising Biomarker for the Early Diagnosis of Acute Coronary Syndrome. (2018)
  • Author(s): Ohno M, Chen P-M, Hiwasa T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Morita Y, Watanabe S, Kuwabara Y, Ono K, Imai M, Inoue K, Murai T, Kita T, Kimura T, and Nishi E.
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] MicroRNA-494 plays a role in fiber type-specific skeletal myogenesis by targeting transcriptional coactivator p300 in human induced pluripotent stem cells (2018)
  • Author(s): Iwasaki H, Morino K, Ohno M, Sakurai H, Maegawa H, Nishi E, Imamura T
  • Organizer: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Nardilysin in hepatocyte regulates adaptive thermogenesis in brown adipose tissue (2018)
  • Author(s): Nishi E, Iwasaki H, Nishi K, Ohno M, Matsuda S
  • Organizer: 9th FAOPS Congress (Federation of the Asian and Oceanian Physiological Science)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝細胞のナルディライジンは肝臓迷走神経を介して褐色脂肪組織の熱産生を制御する (2018)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会学術集会
• [Presentation] Nardilysin regulates cardiac dynamics and cardiac sympathetic innervation through modulating p75NTR shedding (2018)
  • Author(s): 大野美紀子, 西 清人, 平岡 義範, 新妻 晋一郎, 西城 さやか, 坂本 二郎, 陳 博俊, 森田 雄介, 松田 真太郎, 椋本 淑子, 清成 寛, 松浦 博, 北 徹, 木村 剛, 西 英一郎.
  • Organizer: 第41回日本神経科学大会
• [Presentation] 多機能ペプチダーゼ、ナルディライジンの恒常性維持における役割 (2018)
  • Author(s): 西 英一郎
  • Organizer: 第23回日本病態プロテアーゼ学会
  • Invited
• [Presentation] 肝細胞のナルディライジンは神経系を介して褐色脂肪組織の熱産生を制御する (2018)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第23回日本病態プロテアーゼ学会
• [Presentation] 脂肪細胞のナルディライジンはケモカイン発現調節を介して脂肪組織慢性炎症およびインスリン感受性を制御する (2018)
  • Author(s): 松田 真太郎、岩﨑 広高、西 清人、木村 剛、大野 美紀子、西 英一郎
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 肝臓ナルディライジンの発現調節による食事誘導性熱産生の制御 (2018)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 多機能プロテアーゼによる心拍数制御機構 (2018)
  • Author(s): 大野美紀子、松浦博、西清人、岩崎広高、松田真太郎、西英一郎
  • Organizer: 第28回日本循環薬理学会
• [Presentation] 肝臓ナルディライジンによる皮膚血流調節を介した適応熱産生制御 (2018)
  • Author(s): 岩﨑広高、西清人、松田真太郎、大野美紀子、西英一郎
  • Organizer: 第28回日本循環薬理学会
• [Presentation] 多機能ペプチダーゼによる心臓交感神経分布と循環動態の制御 (2017)
  • Author(s): 西 英一郎
  • Organizer: 第38回日本循環制御医学会総会・学術総会
  • Invited
• [Presentation] ナルディライジンによるp75NTRシェディングを介する心臓交感神経分布パターンの決定 (2017)
  • Author(s): 西 英一郎、大野 美紀子
  • Organizer: 第40回日本神経科学大会 NEUROSCIENCE2017
  • Invited
• [Presentation] 急性冠症候群における新規バイオマーカー「ナルディライジン」の有用性についての検討 (2017)
  • Author(s): 大野美紀子、陳博俊、日和佐隆樹、西清人、西城さやか、森田雄介、松田真太郎、木村剛、西英一郎
  • Organizer: 第22回日本病態プロテアーゼ学会
• [Presentation] ゲノムワイド統合解析によるナルディライジンの細胞周期制御機構の解明 (2017)
  • Author(s): 森田雄介, 大野美紀子, 西清人, 西城さやか, 松田真太郎, 木村剛, 西英一郎
  • Organizer: 第22回日本病態プロテアーゼ学会
• [Presentation] 脂肪組織のナルディライジンはインスリン感受性を制御する (2017)
  • Author(s): 松田真太郎, 森田雄介, 岩﨑広高, 大野美紀子, 木村剛, 西英一郎
  • Organizer: Molecular Cardiovascular Metabolic Conference 2017
• [Presentation] ナルディライジンは神経栄養因子受容体(p75NTR)のシェディングを介して心臓交感神経の分布を制御する (2017)
  • Author(s): 大野美紀子, 西 清人, 平岡 義範, 新妻 晋一郎, 西城 さやか, 坂本 二郎, 陳 博俊, 森田 雄介, 松田 真太郎, 椋本 淑子, 清成 寛, 松浦 博, 北 徹, 木村 剛, 西 英一郎.
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会)
• [Presentation] Nardilysin-mediated epigenetic regulation contributes to the cell cycle progression and proliferation in mouse embryonic fibroblasts (2017)
  • Author(s): 森田雄介, 大野美紀子, 西清人, 西城さやか, 松田真太郎, 木村剛, 西英一郎
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会)
• [Presentation] 脂肪細胞のナルディライジンはインスリン感受性および脂肪組織の慢性炎症を制御する (2017)
  • Author(s): 松田真太郎, 森田雄介, 岩﨑広高, 大野美紀子, 木村剛, 西英一郎
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会)
• [Presentation] MicroRNA-494は転写共役因子p300を介して筋線維型特異的ヒト骨格筋細胞分化を制御する (2017)
  • Author(s): 岩﨑広高、今村武史、森野勝太郎、櫻井英俊、大野美紀子、前川聡、西英一郎
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会)
• [Presentation] ナルディライジンによるPER2の機能調節を介した概日リズム制御機構 (2017)
  • Author(s): 平岡義範、吉種光、大野美紀子, 森田雄介、布川莉奈、西清人、久米典昭、木村剛、深田吉孝、西英一郎
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会(第40回日本分子生物学会年会)
• [Remarks] 滋賀医科大学 薬理学講座 ホームページ
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/pharm/index.html
• [Remarks] 滋賀医科大学 薬理学講座 ホームページ
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/pharm/