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Network between bone and CNS

Research Project

Project/Area Number 17H04050
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Pathological medical chemistry
Research InstitutionShowa University

Principal Investigator

古賀 貴子  昭和大学, 歯学部, 講師 (90451905)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2019: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2018: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
Fiscal Year 2017: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
Keywords骨代謝 / 骨粗鬆症 / 認知症 / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / 神経変性疾患 / 中枢神経 / 骨免疫学 / 骨代謝学 / 高次生体相互連関
Outline of Annual Research Achievements

骨と神経系の連関を探る一貫として、神経変性疾患の一つであるパーキンソン病における骨代謝制御について解析した。パーキンソン病患者は脳の黒質でドパミン神経が変性し、無動・寡動、振戦、筋固縮、姿勢反射障害といった運動症状を引き起こす。近年、パーキンソン病患者に骨粗鬆症の発症リスクが高率であることが報告されたが、運動障害による廃用が骨粗鬆症を引き起こしていると認識されている。しかしその詳細は不明であった。本研究では、神経毒MPTPをマウスに投与することで黒質ドパミン神経の欠落を誘導するモデルマウスを作製し、その骨代謝について検討した。このマウスは、ドパミン神経の顕著な欠落をひきおこすものの、自発的な運動障害を呈さないことを明らかにした。にも関わらず、このマウスの骨量は減少した。つまり、ドパミン神経の欠落そのものが骨代謝を制御する可能性を示唆した。このマウスから得た骨髄細胞を用いて、骨吸収を担う破骨細胞と、骨形成を担う骨芽細胞の分化実験を実施したところ、このマウスの血清を添加することによって、破骨細胞分化は促進し、骨芽細胞形成は抑制されることを見出した。つまり、ドパミンが欠乏することで、全身性の因子が骨髄の恒常性を変動させることを示唆している。本研究は国際科学雑誌に投稿中であるが、現在、パーキンソン病マウスで骨代謝を制御している液性因子の本体究明を進めている。
一方、脳と骨とを制御する共通メカニズムの解明に向けて、脳と破骨細胞で発現の高い因子に着目して機能を解析した。この因子は、現在までに機能不明の因子であり、登録された遺伝子名もない。この遺伝子をMerlotと名付け、Merlot欠損マウスの骨代謝を解析したところ、破骨細胞分化終始とアポトーシスを同時に制御して骨吸収を抑制する因子であることを解明し、論文に投稿中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本年度の研究成果として明らかになったことから、骨とパーキンソン病との関連を担う因子を同定する目的で、あらたにパーキンソン病原因遺伝子を欠損した一連のマウスを比較検討するプランを立て、着手している。

Strategy for Future Research Activity

パーキンソン病患者の病態として脳にLewy小体といわれる変性タンパク質の蓄積が知られている。パーキンソン病における骨粗鬆症の原因として、Lewy小体が関与するか否かについて、一連のパーキンソン病モデルマウスを用いて骨代謝を比較検討する。具体的には、パーキンソン病の原因遺伝子として同定されたParkinやPINKIのノックアウトマウスを用いる。Parkinノックアウトマウスでは運動障害もLewy小体の蓄積もみられない。PINKIノックアウトマウスでも運動障害やLewy小体の蓄積は見られないが、ミトコンドリアの機能障害によりドパミン神経の細胞死が起こる。これらのノックアウトマウスを比較して、パーキンソン病に付随する骨粗鬆症の原因を探る。
また、近年、アルツハイマーモデルマウスを用いた研究から、アルツハイマーの病態として知られるタウタンパク質の蓄積や認知症状の発露に先だって骨粗鬆症が起こることが明らかになった。しかし、その理由は不明である。一連のアルツハイマーモデルマウスを入手し、タウタンパク質やアミロイドβの蓄積が骨代謝に及ぼす影響について解析を進展させる。

Report

(2 results)
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report

Research Products

(23 results)

All 2018 2017

All Journal Article Presentation

  • [Journal Article] Arginine methylation controls the strength of γc-family cytokine signaling in T cell maintenance.2018

    • Author(s)
      Inoue Maia、Okamoto Kazuo、Terashima Asuka、Nitta Takeshi、Muro Ryunosuke、Negishi-Koga Takako、Kitamura Toshio、Nakashima Tomoki、Takayanagi Hiroshi
    • Journal Title

      Nat Immunol

      Volume: 19 Pages: 1265-1276

    • DOI

      10.1038/s41590-018-0222-z

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Anti-mouse RANKL Antibodies Inhibit Alveolar Bone Destruction in Periodontitis Model Mice2018

    • Author(s)
      Kuritani M, Sakai N, Karakawa A, Isawa M, Chatani M, Negishi-Koga T, Funatsu T, Takami M.
    • Journal Title

      Biol. Pharm. Bull.

      Volume: 41 Issue: 4 Pages: 637-643

    • DOI

      10.1248/bpb.b18-00026

    • NAID

      130006602562

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Osteoimmunology : the conceptual framework unifying the immune and skeletal systems2017

    • Author(s)
      Kazuo Okamoto, Tomoki Nakashima, Masahiro Shinohara, Takako Negishi-Koga, Noriko Komatsu, Asuka Terashima, Shinichiro Sawa, Takeshi Nitta and Hiroshi Takayanagi
    • Journal Title

      Physiological Reviews

      Volume: 97 Pages: 1295-1349

    • DOI

      10.1152/physrev.00036.2016

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Biological effects of anti-RANKL antibody administration in pregnant mice and their newborns2017

    • Author(s)
      Okamatsu N, Sakai N, Karakawa A, Kouyama N, Sato Y, Inagaki K, Kiuchi Y, Oguchi K, Negishi-Koga T, Takami M.
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 491 Pages: 614-621

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2017.07.154

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] パーキンソン病治療薬による骨代謝制御2018

    • Author(s)
      2.清原秀一、飯田和章、山川智之、坂井信裕、唐川亜希子、尾関雅彦、古賀貴子、高見正道
    • Organizer
      第60回歯科基礎医学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] パーキンソン病モデルマウスにおける骨代謝制御の解析2018

    • Author(s)
      1.飯田和章、清原秀一、山川智之、坂井信裕、唐川亜希子、木内祐二、古賀貴子、高見正道、稲垣克記
    • Organizer
      第20回日本骨粗鬆症学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Effect of anti-RANKL antibody and zoledoronate on development of young mice.2018

    • Author(s)
      1.Akiko Karakawa, Motoki Isawa, Nobhiro Sakai, Takako Negishi-Koga, Masahiro Chatani, Masamichi Takami,
    • Organizer
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] パーキンソン病モデルマウスの骨代謝の解析2018

    • Author(s)
      5.飯田和章、山川智之、清原秀一、坂井信裕、唐川亜希子、木内祐二、稲垣克記、古賀貴子、高見正道
    • Organizer
      第36回日本骨代謝学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] NKT細胞の初期分化に必須な制御因子の同定2018

    • Author(s)
      6.寺島明日香、井上真以亜、岡本一男、根岸(古賀)貴子、中島友紀
    • Organizer
      第4回日本骨免疫学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] パーキンソン病モデルマウスの骨代謝の解析2018

    • Author(s)
      7.飯田和章、山川智之、清原秀一、坂井信裕、唐川亜希子、木内祐二、稲垣克記、古賀貴子、高見正道
    • Organizer
      第4回日本骨免疫学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 歯周病モデルマウスに対する抗RANKL抗体の歯槽骨破壊抑制効果2018

    • Author(s)
      4.栗谷未来、坂井信裕、唐川亜希子、井澤基樹、黒滝優太郎、茶谷正宏、根岸貴子、高見正道
    • Organizer
      第36回日本骨代謝学会学術集会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 骨損傷修復モデル動物に対するパーキンソン病治療薬の作用2018

    • Author(s)
      8.清原秀一、飯田和章、山川智之、坂井信裕、尾関雅彦、古賀貴子、高見正道
    • Organizer
      第4回日本骨免疫学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] ゾレドロネートは若齢マウスの成長と歯の発育を阻害する2018

    • Author(s)
      9.唐川亜希子、井澤基樹、坂井信裕、古賀貴子、茶谷正宏、島田幸恵、高見正道
    • Organizer
      文部科学省私立大学戦略的研究基盤形成支援事業平成29年度シンポジウム
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] 破骨細胞に高発現する未同定遺伝子の解析2018

    • Author(s)
      10.山川智之、清原秀一、飯田和章、岡松伸明、坂井信裕、稲垣克記、木内祐二、古賀貴子、高見正道
    • Organizer
      第4回日本骨免疫学会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Effects of Anti-RANKL Antibody and Zoledronate on Growth and Tooth Development in Young Mice2017

    • Author(s)
      Motoki ISAWA, Akiko KARAKAWA, Nobuhiro SAKAI, Takako NEGISHI, Masahiro CHATANI, Miku KURITANI, Yukie SHIMADA, Masamichi TAKAMI
    • Organizer
      第65回国際歯科研究学会日本部会学術大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Administration of anti-RANKL antibody to pregnant mice results in impaired development of mammary gland and death of newborns2017

    • Author(s)
      N. Sakai, N. Okamatsu, T. Koga, A. Karakawa, M Takami
    • Organizer
      第65回国際歯科研究学会日本部会総会学術大会(JADR)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 抗RANKL抗体とゾレドロネートがマウスのLPS誘導性炎症性骨破壊に及ぼす影響2017

    • Author(s)
      栗谷未来、坂井信裕、唐川亜希子、茶谷昌宏、古賀貴子、高見正道
    • Organizer
      第59回歯科基礎医学会学術大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 骨吸収抑制薬が若齢マウスの成長と歯の発育に及ぼす影響2017

    • Author(s)
      井澤基樹, 唐川亜希子, 坂井信裕, 根岸貴子, 茶谷昌宏, 栗谷未来, 高見正道
    • Organizer
      第59回歯科基礎医学会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 骨吸収抑制作用を有する抗RANKL抗体を投与した妊娠マウスおよびその新生仔の解析2017

    • Author(s)
      坂井信裕、岡松伸明、古賀貴子、唐川亜希子、稲垣克記、高見正道
    • Organizer
      第35回日本骨代謝学会学術集会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 骨吸収抑制薬が若齢マウスの成長と歯の発育に及ぼす影響2017

    • Author(s)
      井澤基樹, 唐川亜希子, 坂井信裕, 根岸貴子, 茶谷昌宏, 高見正道
    • Organizer
      第35回日本骨代謝学会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] ビスホスホネートは若齢マウスの成長と歯の生育を阻害する2017

    • Author(s)
      唐川亜希子,井澤基樹,坂井信裕,古賀貴子,茶谷昌宏,島田幸惠,佐藤昌史,井上美津子,高見正道
    • Organizer
      第3回骨免疫学会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 骨吸収抑制薬が若齢マウスの成長と歯の発育に及ぼす影響2017

    • Author(s)
      井澤基樹, 唐川亜希子, 坂井信裕, 根岸貴子, 茶谷昌宏, 高見正道, 島田幸惠
    • Organizer
      第338回昭和大学学士会例会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] 抗RANKL抗体が妊娠マウスに与える影響2017

    • Author(s)
      岡松伸明、坂井信裕、古賀貴子、木内祐二、小口勝司、高見正道
    • Organizer
      第90回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report

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Published: 2017-04-28   Modified: 2019-12-27  

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