Efficient lysis of cancer-associated fibroblasts by next-generation reovirus and development of innovative cancer virotherapy

• Project/Area Number: 17H04101
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Research Field: Applied pharmacology
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: SAKURAI FUMINORI 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (70370939)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大河原 賢一 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (30291470)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥17,680,000 (Direct Cost: ¥13,600,000、Indirect Cost: ¥4,080,000); Fiscal Year 2019: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2018: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2017: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
• Keywords: 腫瘍溶解性ウイルス / レオウイルス / Drug delivery system / 腫瘍ターゲティング / ナノ粒子 / 癌関連線維芽細胞 / リポソーム / 癌微小環境 / DDS / ナノ粒子製剤 / 癌 / ウイルス / 遺伝子 / 薬学 / ナノ材料

Outline of Final Research Achievements

Cancer-associated fibroblasts (CAF) are an important target for cancer therapy. I this study, we examined whether oncolytic reovirus mediated cytotoxic effects on mouse CAF. We demonstrated that reovirus induced apoptosis of mouse CAF. In addition, reovirus-mediated apoptosis of mouse tumor cells and CAF resulted in improvement of tumor accumulation of nanoparticle formulations following subsequent administration. Reovirus induced down-regulation of hypoxia inducible factor-1alpha (HIF-1alpha) in the tumor following administration, resulting in malignant transformation of tumors.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

癌関連線維芽細胞は、癌治療の重要な治療標的であるが、癌細胞と癌関連線維芽細胞の両者に殺細胞効果を示す薬剤は開発されていない。本研究では、レオウイルスが癌細胞と癌関連線維芽細胞の両者に殺細胞効果を示すことを明らかにした。このような腫瘍溶解性ウイルスは他には報告されておらず、レオウイルスの特長であると言える。またレオウイルスは、種々の抗癌剤と併用するプロトコールが臨床でも用いられているが、本研究ではレオウイルスの前投与によりナノ粒子製剤の腫瘍集積性が向上することが示された。これまでレオウイルスが併用する薬剤の体内動態に及ぼす影響は報告されておらず、本研究は重要な情報を提供できるものと期待される。

Research Products

• [Journal Article] Asymmetric profiles of infection and innate immunological responses in human iPS cell-derived small intestinal epithelial-like cell monolayers following infection with mammalian reovirus (2021)
  • Author(s): Inoue Chieko、Negoro Ryosuke、Takayama Kazuo、Mizuguchi Hiroyuki、Sakurai Fuminori
  • Journal Title: Virus Research Volume: 296 Pages: 198334-198334
  • DOI: 10.1016/j.virusres.2021.198334
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Optimization of an E1A Gene Expression Cassette in an Oncolytic Adenovirus for Efficient Tumor Cell Killing Activity (2021)
  • Author(s): SAKURAI FUMINORI、NISHIMAE FUMITAKA、TAKAYAMA KOSUKE、MIZUGUCHI HIROYUKI
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 41 Issue: 2 Pages: 773-782
  • DOI: 10.21873/anticanres.14829
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficient antitumor effects of a novel oncolytic adenovirus fully composed of species B adenovirus serotype 35 (2021)
  • Author(s): Ono Ryosuke、Takayama Kosuke、Sakurai Fuminori、Mizuguchi Hiroyuki
  • Journal Title: Molecular Therapy - Oncolytics Volume: 20 Pages: 399-409
  • DOI: 10.1016/j.omto.2021.01.015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adenovirus Vector?Induced IL-6 Promotes Leaky Adenoviral Gene Expression, Leading to Acute Hepatotoxicity (2020)
  • Author(s): Shimizu Kahori、Sakurai Fuminori、Iizuka Shunsuke、Ono Ryosuke、Tsukamoto Tomohito、Nishimae Fumitaka、Nakamura Shin-ichiro、Nishinaka Toru、Terada Tomoyuki、Fujio Yasushi、Mizuguchi Hiroyuki
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 206 Issue: 2 Pages: 410-421
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2000830
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Systemically Administered Reovirus-Induced Downregulation of Hypoxia Inducible Factor-1a in Subcutaneous Tumors (2019)
  • Author(s): Takuma Hotani, Hiroyuki Mizuguchi, Fuminori Sakurai
  • Journal Title: Molecular Therapy Oncolytics Volume: 12 Pages: 162-172
  • DOI: 10.1016/j.omto.2018.12.012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A MicroRNA Derived from Adenovirus Virus-Associated RNAII Promotes Virus Infection via Posttranscriptional Gene Silencing. (2019)
  • Author(s): Wakabayashi K., Machitani M., Tachibana M., Sakurai F., Mizuguchi H.
  • Journal Title: J. Virol. Volume: 93 Issue: 2
  • DOI: 10.1128/jvi.01265-18
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Antibodies against adenovirus fiber and penton base proteins inhibit adenovirus vector-mediated transduction in the liver following systemic administration. (2018)
  • Author(s): Tomita K., Sakurai F., Iizuka S., Hemmi M., Wakabayashi K., Tachibana M., Katayama K., Kamada H., Mizuguchi H.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 8 Issue: 1 Pages: 12315-12315
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30947-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oncolytic Reovirus InhibitsImmunosuppressive Activity of Myeloid-Derived Suppressor Cells in a TLR3-Dependent Manner. (2018)
  • Author(s): Katayama Y, Tachibana M, Kurisu N, Oya Y, Terasawa Y, Goda H, Kobiyama K, Ishii KJ, Akira S, Mizuguchi H, Sakurai F.
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 200 Issue: 8 Pages: 2987-2999
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700435
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cationic liposome-mediated delivery of reovirus enhances the tumor cell-killing efficiencies of reovirus in reovirus-resistant tumor cells (2017)
  • Author(s): Fuminori Sakurai, Syunsuke Inoue, Tadataka Kaminade, Takuma Hotani, Yuki Katayama, Eri Hosoyamada, Yuichi Terasawa, Masashi Tachibana, Hiroyuki Mizuguchi
  • Journal Title: International Journal of Pharmaceutics Volume: 524 Issue: 1-2 Pages: 238-247
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.04.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Type I interferons impede short-hairpin RNA-mediated RNA interference via inhibition of dicer-mediated processing to small interfering RNA. (2017)
  • Author(s): Machitani M., Sakurai F., Wakabayashi K., Takayama K., Tachibana M., Mizuguchi H.
  • Journal Title: Mol. Ther. Nucleic Acids, Volume: 6 Pages: 173-182
  • DOI: 10.1016/j.omtn.2016.12.007
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 腫瘍溶解性ウイルス製剤であるレオウイルスによる肝臓の脱線維化機構の解明 (2021)
  • Author(s): 石神育歩、木部友貴、井上俊介、水口裕之、櫻井文教
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] TGF-b受容体阻害剤SB431542は、オフターゲット効果により肝癌細胞におけるレオウイルスの感染を阻害する (2021)
  • Author(s): 種昻なお実、上撫忠孝、水口裕之、櫻井文教
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] レオウイルスによる免疫細胞の腫瘍内浸潤促進機構の解明に向けた基礎的検討 (2021)
  • Author(s): 江口真帆, 石神育歩, 立花雅史, 水口裕之, 櫻井文教
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 異なる血清型のアデノウイルスを基盤とした新規腫瘍溶解性アデノウイルスの開発と機能評価 (2021)
  • Author(s): 小野良輔、高山耕輔、櫻井文教、水口裕之
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 新規制限増殖型アデノウイルスを用いた高効率な末梢循環腫瘍細胞の検出に関する検討 (2021)
  • Author(s): 池本星南、櫻井文教、高山耕輔、岡部隆宏、住吉一誠、十合晋作、水口裕之
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 腫瘍溶解性ウイルス製剤であるReovirusによる肝線維化抑制機構の解明 (2020)
  • Author(s): 石神育歩、井上俊介、木部友貴、水口裕之、櫻井文教
  • Organizer: 第27回肝細胞研究会
• [Presentation] Efficient antitumor effects of a novel oncolytic adenovirus fully composed of species B2 adenovirus serotype 35 (2020)
  • Author(s): Ryosuke Ono, Fuminori Sakurai, Hiroyuki Mizuguchi
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] アデノウイルスベクターによる投与後早期の肝障害誘導メカニズムの解明 (2020)
  • Author(s): 櫻井文教、清水かほり、飯塚俊輔、小野良輔、塚本智仁、西前文敬、西中徹、寺田知行、水口裕之
  • Organizer: 第36回日本DDS学会学術集会
• [Presentation] 腫瘍溶解性ウイルスであるレオウイルスの前投与によるリポソーム製剤の腫瘍ターゲティング向上に関する検討 (2018)
  • Author(s): 平田聖也、上撫忠孝、大河原賢一、水口裕之、櫻井文教
  • Organizer: 第68回日本薬学会近畿支部大会
• [Presentation] Reovirus induces down-regulation of HIF-1alpha in subcutaneous tumors following systemic administration (2018)
  • Author(s): Takuma Hotani, Hiroyuki Mizuguchi, Fuminori Sakurai
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 腫瘍溶解性ウイルスであるレオウイルスは、全身投与後、癌組織中のHIF-1alpha量を低減させる (2018)
  • Author(s): 櫻井文教、宝谷拓磨、水口裕之
  • Organizer: 第16回がんとハイポキシア研究会
• [Presentation] 腫瘍溶解性ウイルスであるレオウイルスは、癌関連線維芽細胞に感染し死滅させる (2018)
  • Author(s): 栗栖望、上撫忠孝、水口裕之、櫻井文教
  • Organizer: 第16回がんとハイポキシア研究会
• [Presentation] Reovirus induces down-regulation of HIF-1alpha in the subcutaneous tumors following intravenous administration (2018)
  • Author(s): Fuminori Sakurai, Takuma Hotani, Hiroyuki Mizuguchi
  • Organizer: 第24回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [Presentation] ウイルスを基盤とした遺伝子治療薬の臨床開発の現状と今後の展望 (2018)
  • Author(s): 櫻井文教
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
  • Invited
• [Presentation] 腫瘍溶解性ウイルスであるレオウイルスの癌関連線維芽細胞における細胞死誘導メカニズムに関する検討 (2018)
  • Author(s): 栗栖望、上撫忠孝、水口裕之、櫻井文教
  • Organizer: 日本薬学会第138年会
• [Presentation] 腫瘍溶解性ウイルスであるレオウイルスの前投与によるPEG修飾リポソームの腫瘍集積性の向上に関する検討 (2017)
  • Author(s): 櫻井文教、平田聖也、上撫忠孝、大河原賢一、水口裕之
  • Organizer: 第33回日本DDS学会
• [Presentation] Elucidation of mechanism of reovirus-mediated down-regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha in tumor cells (2017)
  • Author(s): Fuminori Sakurai, Takuma Hotani, Hiroyuki Mizuguchi
  • Organizer: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [Presentation] Highly efficient biallelic genome editing of human ES/iPS cells using a CRISPR/Cas9 system (2017)
  • Author(s): Kazuo Takayama, Fuminori Sakurai, Hiroyuki Mizuguchi
  • Organizer: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 腫瘍溶解性ウイルスであるレオウイルスは、皮下腫瘍におけるHIF-1alphaの分解を促進させる (2017)
  • Author(s): 櫻井文教、寳谷琢磨、立花雅史、水口裕之
  • Organizer: 第15回がんとハイポキシア研究会
• [Presentation] レオウイルスの癌関連線維芽細胞に対する殺細胞効果に関する検討 (2017)
  • Author(s): 栗栖望、上撫忠孝、水口裕之、櫻井文教
  • Organizer: 第17回遺伝子デリバリー研究会シンポジウム
• [Presentation] Reovirus-mediated down-regulation of HIF-1alpha in subcutaneous tumors following systemic administration (2017)
  • Author(s): Takuma Hotani, Masashi Tachibana, Hiroyuki Mizuguchi, Fuminori Sakurai
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会