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シグナル伝達異常症のハイスループット機能解析系構築とモデル生物における病態解明

Research Project

Project/Area Number 17H04223
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Pediatrics
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

青木 洋子  東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松原 洋一  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 所長室, 研究所長 (00209602)
新堀 哲也  東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134)
井上 晋一  東北大学, 医学系研究科, 助教 (70622091)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥16,770,000 (Direct Cost: ¥12,900,000、Indirect Cost: ¥3,870,000)
Fiscal Year 2019: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2018: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2017: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
Keywordsがん原遺伝子 / Noonan症候群 / ゼブラフィッシュ / RAS/MAPKシグナル伝達経路 / 遺伝学 / シグナル伝達
Outline of Annual Research Achievements

目的1:2001年にヌーナン症候群の原因遺伝子が同定されて以来、続々とその類縁疾患を含めた原因遺伝子が明らかになり、現在ではまだ十分にその意義が検討されていない遺伝子も含め、原因遺伝子の数は、20個以上にわたる。当研究室ではヌーナン症候群の類縁疾患やRASopathies、これらの鑑別疾患の遺伝子45個を含む網羅的解析系を構築し、特に最近同定された新規原因遺伝子A2ML1, SOS2, LZTR1, RASA2などを含む遺伝子の解析を行った。その中で、7人の患者にLZTR1のレアバリアントが、1人にPPP1CBのバリアントが同定された。これらの変異陽性者の臨床症状の検討を行った。LZTR1はLZTR1は12q11.2領域に存在し、BTB-Kelch蛋白をコードしている。その変異は膠芽腫や家族性シュワノマトーシスの原因として報告されているが、その機能はまだ不明である。当研究ではRAS/MAPKシグナル伝達経路の分子とLZTR1の結合するかどうか、あるいはLZTR1の細胞内局在などの検討を継続している。またゼブラフィッシュにおいてLZTR1の機能を低下させたば場合の表現型を検討した。
目的2:HRAS変異をもつノックインマウスを作製し、その症状を解析した。高脂肪食投与において、肝臓における代謝の変化がみられることが明らかになった。膀胱の組織を綿密に観察したところ、正常マウスに比べ、膀胱粘膜の増殖・粘膜下層に細胞の集簇・増殖病変が見られた。がん抑制遺伝子ノックアウトマウスとの掛け合わせによる発がんモデル作製を開始した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

網羅的解析系を構築し順調に遺伝子解析が進んでいる。最近同定された遺伝子についてもその遺伝子変異と臨床症状の解析を行い、生化学的にRAS/MAPKシグナル伝達経路の分子と結合していることを初めて報告した。マウスモデルの解析も順調に進み、その増殖病変の同定や発がんモデルの作製を開始している。

Strategy for Future Research Activity

遺伝子解析研究を継続し、新規原因遺伝子解明も目指す。LZTR1については機能解析を継続し、そのシグナル伝達経路における役割や、変異蛋白機能などについて研究を推進する。モデルマウスについては通常の飼育環境では腫瘍病変の発生は頻度が高くないようであるがっ注意深く観察を行い、がん抑制遺伝子ノックアウトマウスとの掛け合わせによる発がんモデル作製を継続して行う。

Report

(2 results)
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report

Research Products

(13 results)

All 2019 2018 2017 Other

All Journal Article Presentation Remarks

  • [Journal Article] Delineation of LZTR1 mutation-positive patients with Noonan syndrome and identification of LZTR1 binding to RAF1-PPP1CB complexes.2019

    • Author(s)
      Umeki Ikumi、Niihori Tetsuya、Abe Taiki、Kanno Shin-ichiro、Okamoto Nobuhiko、Mizuno Seiji、Kurosawa Kenji、Nagasaki Keisuke、Yoshida Makoto、Ohashi Hirofumi、Inoue Shin-ichi、Matsubara Yoichi、Fujiwara Ikuma、Kure Shigeo、Aoki Yoko
    • Journal Title

      Hum Genet.

      Volume: 138 Pages: 21-35

    • DOI

      10.1007/s00439-018-1951-7

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Co-occurrence of hypertrophic cardiomyopathy and juvenile myelomonocytic leukemia in a neonate with Noonan syndrome, leading to premature death.2018

    • Author(s)
      Tamura A, Uemura S, Matsubara K, Kozuki E, Tanaka T, Nino N, Yokoi T, Saito A, Ishida T, Hasegawa D, Umeki I, Niihori T, Nakazawa Y, Koike K, Aoki Y, Kosaka Y.
    • Journal Title

      Clin Case Rep.

      Volume: 6 Pages: 1202-1207

    • DOI

      10.1002/ccr3.1568

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mice with an Oncogenic HRAS Mutation are Resistant to High-Fat Diet-Induced Obesity and Exhibit Impaired Hepatic Energy Homeostasis.2018

    • Author(s)
      Oba Daiju、Inoue Shin-ichi、Miyagawa-Tomita Sachiko、Nakashima Yasumi、Niihori Tetsuya、Yamaguchi Seiji、Matsubara Yoichi、Aoki Yoko
    • Journal Title

      EBioMedicine.

      Volume: 27 Pages: 138-150

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2017.11.029

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Patient with a novel purine-rich element binding protein A mutation2017

    • Author(s)
      Okamoto N, Nakao H, Niihori T, Aoki Y.
    • Journal Title

      Congenital Anomalies

      Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 201-204

    • DOI

      10.1111/cga.12214

    • ISSN
      0914-3505
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Craniosynostosis in patients with RASopathies: Accumulating clinical evidence for expanding the phenotype2017

    • Author(s)
      Ueda K, Yaoita M, Niihori T, Aoki Y, Okamoto N.
    • Journal Title

      Am J Med Genet A

      Volume: 173 Pages: 2346-2352

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.38337

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Activated Braf induces esophageal dilation and gastric epithelial hyperplasia in mice2017

    • Author(s)
      Inoue Shin-Ichi、Takahara Shingo、Yoshikawa Takeo、Niihori Tetsuya、Yanai Kazuhiko、Matsubara Yoichi、Aoki Yoko
    • Journal Title

      Hum Mol Genet.

      Volume: 26 Pages: 4715-4727

    • DOI

      10.1093/hmg/ddx354

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The basis of nutritional and metabolic problems in RASopathies:Lessons form mouse models2018

    • Author(s)
      Shin-Ichi Inoue and Yoko Aoki
    • Organizer
      7th International Meeting on Rare Disorders of the RAS-MAPK Pathway
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Pathogenesis and treatment of esophageal dilation and gastric epithelial hyperplasia in a mouse model for cardio-facio-cutaneous syndrome2018

    • Author(s)
      Shin-ichi Inoue, Shingo Takahara, Takeo Yoshikawa, Kazuhiko Yanai, Yoichi Matsubara and Yoko Aoki
    • Organizer
      ESHG/EMPAG 2018
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] RASopathies~新しい疾患概念とその病態解明~2018

    • Author(s)
      青木洋子
    • Organizer
      第42回日本小児皮膚科学会学術大会
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 単一遺伝子疾患におけるゲノム医療の発展:新しい疾患概念形成と治療法開発へ2017

    • Author(s)
      青木洋子
    • Organizer
      第60回日本腎臓学会学術総会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 遺伝性疾患の病態解明から 新しい生命現象を明らかにする2017

    • Author(s)
      青木洋子
    • Organizer
      第59回日本小児神経学会学術集会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] がん原遺伝 子Braf活性化はマウス食道の拡張、前胃上皮の過増殖をもたらす2017

    • Author(s)
      井上晋一、高原真吾、吉川雄朗、新堀哲也、谷内一彦、松原洋一、青木洋子
    • Organizer
      第40回分子生物学会年会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Remarks] 東北大学 大学院医学系研究科 遺伝医療学分野

    • URL

      http://www.medgen.med.tohoku.ac.jp/

    • Related Report
      2018 Annual Research Report

URL: 

Published: 2017-04-28   Modified: 2019-12-27  

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