Analysis of gene expression mechanism regulated by nutrition signal using in vivo imaging

• Project/Area Number: 17H05060
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Environmental physiology(including physical medicine and nutritional physiology)
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: Takeuchi Yoshinori 筑波大学, 医学医療系, 助教 (70508093)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥19,890,000 (Direct Cost: ¥15,300,000、Indirect Cost: ¥4,590,000); Fiscal Year 2019: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000); Fiscal Year 2018: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2017: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
• Keywords: 栄養代謝 / 脂質代謝 / 転写

Outline of Final Research Achievements

In order to analyze the detailed mechanism of SREBP-1c gene regulation in vivo, which is important for the regulation of lipid synthesis in liver, I developed the cis sequence identification method using adenovirus reporter vector and in vivo imaging system (in vivo Ad-Luc). Simultaneously, I also applied the trans factor identification method through Transcription Factor Expression plasmid Library "TFEL" (TFEL scan) and found that KLF15 is important for the regulation of SREBP-1c expression in liver. It is known that KLF15 expression is upregulated during fasting, however, its regulatory mechanism has not yet been revealed. Therefore I investigated the regulatory mechanism of hepatic KLF15 gene expression by in vivo Ad-luc method and TFEL, and found new genomic region that important for KLF15 gene regulation during fasting and an important transcription factors binding to the region.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究において、研究代表者が独自に開発した、生体での遺伝子発現調節機構の網羅的解析手法にて、肝臓において栄養状態により発現が変動するKLF15遺伝子の新たな調節機構を世界で初めて明らかにすることに成功した。現在、その研究結果をまとめ国際的な学術雑誌に論文として投稿する準備を進めている。肝臓でのKLF15は糖代謝や脂質代謝異常に関する治療のターゲットとなりうることが示されているため、本研究によって見出されたKLF15遺伝子の新たな発現調節機構を軸として、画期的な生活習慣病の治療法が確立されることが期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Transcriptional co-repressor CtBP2 orchestrates epithelial-mesenchymal transition through a novel transcriptional holocomplex with OCT1 (2020)
  • Author(s): Ma Yang、Sekiya Motohiro、Kainoh Kenta、Matsuda Takaaki、Iwasaki Hitoshi、Osaki Yoshinori、Sugano Yoko、Suzuki Hiroaki、Takeuchi Yoshinori、Miyamoto Takafumi、Yahagi Naoya、Nakagawa Yoshimi、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 523 Issue: 2 Pages: 354-360
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.070
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The detection of trans gene fragments of hEPO in gene doping model mice by Taqman qPCR assay (2020)
  • Author(s): Aoki Kai、Sugasawa Takehito、Yanazawa Kouki、Watanabe Koichi、Takemasa Tohru、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Yahagi Naoya、Yoshida Yasuko、Kuji Tomoaki、Sekine Nanami、Takeuchi Kaoru、Ueda Haruna、Kawakami Yasushi、Takekoshi Kazuhiro
  • Journal Title: PeerJ Volume: 8 Pages: e8595-e8595
  • DOI: 10.7717/peerj.8595
  • NAID: 120007132949
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Characterization of Osteoarthritis in a Medial Meniscectomy-Induced Animal Model Using Contrast-Enhanced X-ray Microtomography (2020)
  • Author(s): Sugasawa Takehito、Kuji Tomoaki、Aoki Kai、Yanazawa Koki、Takenouchi Akiko、Watanabe Makoto、Tome Yoshiya、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Yahagi Naoya、Shishikura Yasuhiro、Ono Seiko、Yoshida Yasuko、Kawakami Yasushi、Takekoshi Kazuhiro
  • Journal Title: Biomedicines Volume: 8 Issue: 3 Pages: 56-56
  • DOI: 10.3390/biomedicines8030056
  • NAID: 120007132651
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hepatocyte ELOVL Fatty Acid Elongase 6 Determines Ceramide Acyl‐Chain Length and Hepatic Insulin Sensitivity in Mice (2020)
  • Author(s): Matsuzaka T、Kuba M、Koyasu S、Yamamoto Y、Motomura K、Arulmozhiraja S、Ohno H、Sharma R、Shimura T、Okajima Y、Han SI、Aita Y、Mizunoe Y、Osaki Y、Iwasaki H、Yatoh S、Suzuki H、Sone H、Takeuchi Y、Yahagi N、Miyamoto T、Sekiya M、Nakagawa Y、Ema M、Takahashi S、Tokiwa H、Shimano H
  • Journal Title: Hepatology Volume: 71 Issue: 5 Pages: 1609-1625
  • DOI: 10.1002/hep.30953
  • NAID: 120007132717
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Detection of Transgenes in Gene Delivery Model Mice by Adenoviral Vector Using ddPCR (2019)
  • Author(s): Sugasawa Takehito、Aoki Kai、Watanabe Koichi、Yanazawa Koki、Natsume Tohru、Takemasa Tohru、Yamaguchi Kaori、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Yahagi Naoya、Yoshida Yasuko、Tokinoya Katsuyuki、Sekine Nanami、Takeuchi Kaoru、Ueda Haruna、Kawakami Yasushi、Shimizu Satoshi、Takekoshi Kazuhiro
  • Journal Title: Genes Volume: 10 Issue: 6 Pages: 436-436
  • DOI: 10.3390/genes10060436
  • NAID: 120007133346
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Octacosanol and policosanol prevent high-fat diet-induced obesity and metabolic disorders by activating brown adipose tissue and improving liver metabolism (2019)
  • Author(s): Sharma Rahu, Takafumi Miyamoto, et al.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 5169-5169
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41631-1
  • NAID: 120007133465
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Glucocorticoid receptor suppresses gene expression of Rev-erbα (Nr1d1) through interaction with the CLOCK complex (2019)
  • Author(s): Murayama Yuki, Takafumi Miyamoto, et al.
  • Journal Title: FEBS Letters Volume: 593 Issue: 4 Pages: 423-432
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13328
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Transgenic Mice Overexpressing SREBP-1a in Male ob/ob Mice Exhibit Lipodystrophy and Exacerbate Insulin Resistance. (2018)
  • Author(s): Ohno H, Matsuzaka T, Tang N, Sharma R, Motomura K, Shimura T, Satoh A, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Nakagawa Y, Sone H, Yahagi N, Yamada N, Higami Y, Shimano H.
  • Journal Title: Endocrinology. Volume: 159(6) Issue: 6 Pages: 2308-2323
  • DOI: 10.1210/en.2017-03179
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A candidate functional SNP rs7074440 in TCF7L2 alters gene expression through C-FOS in hepatocytes. (2018)
  • Author(s): Piao X, Yahagi N, Takeuchi Y, Aita Y, Murayama Y, Sawada Y, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Izumida Y, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Shimano H.
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 592(3) Issue: 3 Pages: 422-433
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12975
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry (2017)
  • Author(s): Sawada Yoshikazu、Izumida Yoshihiko、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Wada Nobuhiro、Li EnXu、Murayama Yuki、Piao Xianying、Shikama Akito、Masuda Yukari、Nishi-Tatsumi Makiko、Kubota Midori、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi、Yahagi Naoya
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 493 Issue: 1 Pages: 40-45
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.081
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Elovl6 Deficiency Improves Glycemic Control in Diabetic db / db Mice by Expanding β-Cell Mass and Increasing Insulin Secretory Capacity (2017)
  • Author(s): Zhao Hui、Matsuzaka Takashi、Nakano Yuta、Motomura Kaori、Tang Nie、Yokoo Tomotaka、Okajima Yuka、Han Song-iee、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Iwasaki Hitoshi、Yatoh Shigeru、Suzuki Hiroaki、Sekiya Motohiro、Yahagi Naoya、Nakagawa Yoshimi、Sone Hirohito、Yamada Nobuhiro、Shimano Hitoshi
  • Journal Title: Diabetes Volume: 66 Issue: 7 Pages: 1833-1846
  • DOI: 10.2337/db16-1277
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A key role of nuclear factor Y in the refeeding response of fatty acid synthase in adipocytes. (2017)
  • Author(s): Nishi-Tatsumi M, Yahagi N, Takeuchi Y, Toya N, Takarada A, Murayama Y, Aita Y, Sawada Y, Piao X, Oya Y, Shikama A, Masuda Y, Kubota M, Izumida Y, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Kawakami Y, Kadowaki T, Yamada N, Shimano H.
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 591 Issue: 7 Pages: 965-978
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12620
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Hepatic KLF15 is involved in lipogenesis via inhibitory effect on SREBP-1c promoter during fasting. (2019)
  • Author(s): Yoshinori Takeuchi, Naoya Yahagi, Yuichi Aita, Yuki Murayama, Mehrazad Saber Zahra, Ho Man Hei, Nobuhiro Wada, EnXu Li, Yiren Huyan, Yukari Masuda, Yoshihiko Izumida, Hitoshi Shimano
  • Organizer: IDF Congress 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] SNP rs7074440は肝細胞において転写因子C-FOSとの結合を介してTCF7L2遺伝子発現を調節している機能性SNPである (2019)
  • Author(s): 武内謙憲、矢作直也、朴賢英、會田雄一、村山友樹、Mehrazad Saber Zahra、何敏煕、升田紫、泉田欣彦、宮本崇史、関谷元博、松坂賢、中川嘉、川上康、島野仁
  • Organizer: 第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 多価不飽和脂肪酸(PUFA)によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2019)
  • Author(s): 升田紫、矢作直也、武内謙憲、和田亘弘、呼延宜人、李恩旭、Mehrazad Saber Zahra、沢田義一、村山友樹、曾田雄一、西真貴子（辰巳）、泉田欣彦、飯塚陽子、位高啓史、片岡一則、島野仁、門脇孝
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] Octacosanol prevents HFD-induced obesity by activating energy expenditure and thermogenesis in brown and beige fats. (2019)
  • Author(s): 松坂賢、Sharma Rahul、本村香織、武内謙憲、矢作直也、宮本崇史、関谷元博、中川嘉、島野仁
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 新しい糖尿病治療薬開発に向けた代謝産物センサー分子CtBP2の構造機能連関の理解 (2019)
  • Author(s): 関谷元博、戒能賢太、馬洋、武内謙憲、中川嘉、松坂賢、宮本崇史、中野祥吾、常盤広明、Hotamisligil Gokhan、島野仁
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 糖と脂肪酸のエネルギー基質動員を制御する分子基盤の探求 (2019)
  • Author(s): 泉田欣彦、和田亘弘、矢作直也、武内謙憲、李恩旭、呼延宜人、升田紫、沢田義一、戸谷直樹、朴賢英、曾田雄一、志謙明人、飯塚陽子、島野仁、山内敏正、門脇孝
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] メタボリックシンドロームの病態形成に重要と考えられる代謝産物センサー分子CtBP2の活性化化合物の探索 (2019)
  • Author(s): 戒能賢太、関谷元博、馬洋、武内謙憲、松坂賢、中川嘉、島野仁
  • Organizer: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] SGLT2阻害薬による肝臓-脳-脂肪神経回路を介した体重低下作用のメカニズムの解明 (2018)
  • Author(s): 沢田義一、泉田欣彦、武内謙憲、曾田雄一、升田紫、村山友樹、関谷元博、松坂賢、中川嘉、島野 仁、矢作直也
  • Organizer: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [Presentation] A candidate functional SNP re7074440 in TCF7L2 alters gene expression through C-FOS in hepatocytes. (2018)
  • Author(s): 朴賢英、矢作直也、武内謙憲、曾田雄一、村山友樹、沢田義一、関谷元博、松坂賢、中川嘉、川上康、島野仁
  • Organizer: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [Presentation] 糖質・脂質酸エネルギー基質動員に関する協調制御機構の解明 (2018)
  • Author(s): 泉田欣彦、和田亘弘、矢作直也、升田紫、李恩旭、呼延宜人、武内謙憲、島野仁、門脇孝
  • Organizer: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [Presentation] 代謝産物センサーを軸とした新しい代謝制御システムの解明と医療応用 (2018)
  • Author(s): 関谷元博、菅澤威仁、馬洋、戒能賢太、関根七海、松坂賢、中川嘉、矢作直也、武内謙憲、島野仁
  • Organizer: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [Presentation] 糖質・脂肪酸エネルギー基質動員に関する協調制御機構の解明 (2018)
  • Author(s): 和田亘弘、泉田欣彦、矢作直也、武内謙憲、升田紫、李恩旭、沢田義一、呼延宜人、島野仁、門脇孝
  • Organizer: 第72回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] TFEL scan法を用いたapoAI遺伝子プロモーターのSNP解析 (2018)
  • Author(s): 會田雄一、矢作直也、武内謙憲、朴賢英、呼延宜人、和田亘弘、李恩旭、村山友樹、沢田義一、志鎌明人、升田紫、泉田欣彦、関谷元博、中川嘉、松坂賢、川上康、島野仁
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 糖質・脂肪酸エネルギー基質動員に関する協調制御機構の解明 (2018)
  • Author(s): 泉田欣彦、和田亘弘、矢作直也、武内謙憲、李恩旭、升田紫、沢田義一、戸谷直樹、呼延宜人、朴賢英、會田雄一、志鎌明人、飯塚陽子、島野仁、門脇孝
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 多価不飽和脂肪酸（PUFA）によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2018)
  • Author(s): 升田紫、矢作直也、武内謙憲、和田亘弘、呼延宜人、李恩旭、沢田義一、村山友樹、朴賢英、會田雄一、志鎌明人、西真貴子、泉田欣彦、飯塚陽子、位高啓史、片岡一則、島野仁、門脇孝
  • Organizer: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 肝臓-脳-脂肪神経回路を介したSGLT2阻害薬による体重低下作用のメカニズム解明 (2018)
  • Author(s): 沢田義一、泉田欣彦、武内謙憲、曾田雄一、升田紫、村山友樹、朴賢英、志鎌明人、和田亘弘、関谷元博、松坂賢、中川嘉、島野 仁、矢作直也
  • Organizer: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 多価不飽和脂肪酸(PUFA)によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2018)
  • Author(s): 升田紫、矢作直也、武内謙憲、和田亘弘、呼延宜人、李恩旭、沢田義一、村山友樹、會田雄一、西真貴子、泉田欣彦、位高啓史、片岡一則、島野仁、門脇孝
  • Organizer: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] Hepatic KLF15 modulates lipogenesis via inhibition of LXR activity by recruiting corepressor RIP140 on SREBP-1c promoter during fasting. (2018)
  • Author(s): 武内謙憲、矢作直也、曾田雄一、升田紫、泉田欣彦、島野仁
  • Organizer: The 6th International Conference on Biology and Pathobiology of KLF/Sp Transcription Factors (KLF-2018)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Hepatic KLF15 modulates lipogenesis via inhibition of LXR activity by recruiting corepressor RIP140 on SREBP-1c promoter during fasting. (2018)
  • Author(s): 武内謙憲、矢作直也、曾田雄一、村山友樹、Mehrazad Saber Zahra、和田亘弘、李恩旭、呼延宜人、升田紫、泉田欣彦、島野仁
  • Organizer: Asia Pacific Nutrigenomics & Nutrigenetics Organization（APNNO）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry. (2017)
  • Author(s): 沢田義一、泉田欣彦、武内謙憲、會田雄一、和田亘弘、李 恩旭、村山友樹、朴 賢英、志鎌明人、升田 紫、西真貴子、久保田みどり、関谷元博、松坂賢、中川嘉、島野仁、矢作直也
  • Organizer: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会(ConBio2017)
• [Presentation] KLF15は絶食時に中性脂肪合成から糖新生への速やかな切り替えを可能にする（若手奨励賞） (2017)
  • Author(s): 武内謙憲、矢作直也、會田雄一、村山友樹、沢田義一、朴賢英、志鎌明人、升田紫、泉田欣彦、関谷元博、松坂賢、中川嘉、川上康、島野仁
  • Organizer: 第39回日本臨床栄養学総会・第38回日本臨床栄養協会総会
• [Presentation] KLF15絶食時において脂質代謝と糖代謝を制御する重要な因子である (2017)
  • Author(s): 武内謙憲、矢作直也、會田雄一、村山友樹、沢田義一、朴賢英、志鎌明人、升田紫、泉田欣彦、関谷元博、松坂賢、中川嘉、川上康、山田信博、島野仁
  • Organizer: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [Presentation] 糖質・脂質酸エネルギー基質動員に関する協調制御機構の解明 (2017)
  • Author(s): 和田亘弘、泉田欣彦、矢作直也、升田紫、李恩旭、沢田義一、武内謙憲、島野仁、門脇孝
  • Organizer: 第71回日本栄養・食糧学会大会
• [Presentation] Functional analysis of TCF7L2 SNPs associated with type 2 diabetes. (2017)
  • Author(s): 朴賢英、矢作直也、武内謙憲、會田雄一、村山友樹、沢田義一、志鎌明人、升田紫、泉田欣彦、関谷元博、松坂賢、中川嘉、川上康、島野仁
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を制御する重要な因子である (2017)
  • Author(s): 武内謙憲、矢作直也、會田雄一、村山友樹、沢田義一、朴賢英、志鎌明人、升田紫、泉田欣彦、関谷元博、松坂賢、中川嘉、川上康、山田信博、島野仁
  • Organizer: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [Presentation] 新規代謝制御分子CtBP2による脂質合成系遺伝子群の転写制御機構 (2017)
  • Author(s): 菅澤威仁、関谷元博、馬洋、武内謙憲、佐藤葵、松坂賢、中川嘉、矢作直也、Gurol Tuncman、Gokhan Hotamisligil、島野仁
  • Organizer: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
• [Presentation] 脳における脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割 (2017)
  • Author(s): 志村拓哉、松坂賢、大野博、吉田恵里子、所司慶太、伏見友希、武内謙憲、関谷元博、中川嘉、矢作直也、山田信博、島野仁
  • Organizer: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
• [Presentation] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を制御する重要な因子である (2017)
  • Author(s): 武内謙憲、矢作直也、會田雄一、村山友樹、沢田義一、朴賢英、志鎌明人、関谷元博、松坂賢、中川嘉、川上康、島野仁
  • Organizer: 第54回日本臨床分子医学会学術集会