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Life science basis of short-lived reactive species originated from foods

Research Project

Project/Area Number 17H06170
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (S)

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Food science
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

内田 浩二  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (40203533)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 赤池 孝章  東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
上原 孝  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00261321)
安達 貴弘  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50222625)
Project Period (FY) 2017-05-31 – 2022-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥204,230,000 (Direct Cost: ¥157,100,000、Indirect Cost: ¥47,130,000)
Fiscal Year 2020: ¥36,400,000 (Direct Cost: ¥28,000,000、Indirect Cost: ¥8,400,000)
Fiscal Year 2019: ¥38,610,000 (Direct Cost: ¥29,700,000、Indirect Cost: ¥8,910,000)
Fiscal Year 2018: ¥46,280,000 (Direct Cost: ¥35,600,000、Indirect Cost: ¥10,680,000)
Fiscal Year 2017: ¥45,110,000 (Direct Cost: ¥34,700,000、Indirect Cost: ¥10,410,000)
Keywords短寿命活性種 / 自然免疫 / ポリスルフィド / タンパク質フォールディング
Outline of Annual Research Achievements

1. 抗酸化剤に由来する短寿命分子種の同定・検出:IgMリガンド生成に関与するポリフェノールオキシダーゼ処理カテキンの構造に関する化学的解析を行った結果、カテコール型カテキンとピロガロール型カテキンが共存して生成するベンゾトロポロン環の関与を明らかにした。
2. 短寿命抗酸化剤代謝物によるタンパク質の新機能獲得:修飾タンパク質受容およびシグナル伝達経路の解明を試み、カルシウムバイオセンサー分子(YC3.60)をB細胞特異的に発現する遺伝子改変マウスを用いたin vivoイメージングにより、酸化型ビタミンC(DHA)修飾タンパク質投与によるカルシウムシグナルの関与を明らかにした。また、酸化型ビタミンC修飾アルブミンを用い、株化マクロファージ細胞J774A.1の脂質ラフト画分における結合タンパク質としてヒストンタンパク質を同定した。
3. 過硫黄分子によるタンパク質パースルフィド化:システイニル-tRNA合成酵素(CARS)が、moonlight活性としてシステインパースルフィド合成酵素(CPERS)活性を有することを明らかにした。CARS/CPERSは、システインを基質としてタンパク質翻訳と共役して新生タンパク質をポリスルフィド化していることを見出した。さらに、CARS/CPERS由来の活性硫黄分子種がミトコンドリア電子伝達系に関わることを発見した。
4. 短寿命分子種による細胞内タンパク質機能制御:新たにユビキチンプロテアソーム系の中で、小胞体ストレス分解(ERAD)に関わるE2酵素のUBE2D1が新規NO標的であることを発見した。細胞レベルで検討したところ、UBE2D1はNOドナーの濃度依存的にS-ニトロシル化されることを確認した。また、UBE2D1が介在するタンパク質ユビキチン化もNOによって減弱されることを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

(1) 抗酸化剤に由来する短寿命分子種として新たにベンゾトロポロン環の関与を明らかにしたことにより、紅茶成分テアフラビンの健康機能性の手がかりを得ることができた。タンパク質のgain-of-functionとして、タンパク質リジン残基のピロール化によるapoEリガンド活性の獲得、フェロトーシスにおける脂肪酸由来短寿命活性種の検出などに成功しており、期待通りの成果が挙がっている。また、自然抗体だけでなく、細胞膜タンパク質としてヒストン(プラスミノーゲン受容体)を新たな相互作用タンパク質として同定しており、ビタミンCやその他の抗酸化剤の本質的機能の発現機構として、新しい概念を提案できるものと思われる。
(2) 過硫黄分子によるタンパク質パースルフィド化において、システインパースルフィドがミトコンドリアにおけるエネルギー産生の制御に関わることを明らかにし、ミトコンドリアの硫黄依存型エネルギー形成機構の解明に関する知見をさらに深めることができ、研究は順調に進展していると評価できる。
(3) PDI活性中心Cys残基へのスルフヒドリル化修飾という新規な現象を発見でき、さらにDNMTのS-ニトロシル化制御に関する知見はこれまでに報告がなく、本プロジェクトにおける成果である。

Strategy for Future Research Activity

1. 抗酸化剤に由来する短寿命分子種の同定・検出:テアフラビンの主要骨格であるベンゾトロポロン環のモデル化合物を用い、タンパク質との反応に伴うIgMリガンド生成機構を確立する。
2. 短寿命抗酸化剤代謝物によるタンパク質の新機能獲得:酸化型ビタミンC (oxVC)修飾アルブミンの細胞膜結合タンパク質としてヒストンタンパク質を同定したことを受け、oxVC修飾アルブミンの抗炎症機能の可能性について検討する。
3. 過硫黄分子によるタンパク質パースルフィド化:特異的蛍光プローブ(SSP2、SSP4、PSP-3等)を用いた細胞内活性硫黄分子イメージング解析を試みる。
4. 短寿命分子種による細胞内タンパク質機能制御:NO標的タンパク質として見出したDNAメチル化酵素であるDNMTに関し、NOによって酵素活性が負に調節されることを明らかにしているが、今後変異体を用いた解析により標的システインの同定を試みる。

Report

(4 results)
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Abstract ( PDF )   Comments on the Screening Results ( PDF )   Annual Research Report

Research Products

(43 results)

All 2018 2017

All Journal Article Presentation

  • [Journal Article] Development of a novel monoclonal antibody against 4-hydroxy-2E,6Z-dodecadienal (4-HDDE)-protein adducts: Immunochemical application in quantitative and qualitative analyses of lipid peroxidation in vitro and ex vivo2018

    • Author(s)
      Uchida Koji、Shibata Takahiro、Toyokuni Shinya、Daniel Bareket、Zarkovic Kamelija、Zarkovic Neven、Sasson Shlomo
    • Journal Title

      Free Radical Biology and Medicine

      Volume: 124 Pages: 12-20

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2018.05.079

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Evaluation of serum sphingolipids and the influence of genetic risk factors in age-related macular degeneration2018

    • Author(s)
      Pujol-Lereis Luciana M.、Liebisch Gerhard、Schick Tina、Lin Yuchen、Grassmann Felix、Uchida Koji、Zipfel Peter F.、Fauser Sascha、Skerka Christine、Weber Bernhard H. F.
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 13 Pages: 0200739-0200739

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0200739

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Current topics in prostaglandin D2 metabolites2018

    • Author(s)
      柴田 貴広、内田 浩二
    • Journal Title

      生化学

      Volume: 90 Issue: 5 Pages: 711-714

    • DOI

      10.14952/SEIKAGAKU.2018.900711

    • ISSN
      0037-1017
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    • Open Access
  • [Journal Article] Reactive Persulfides from Salmonella Typhimurium Downregulate Autophagy-Mediated Innate Immunity in Macrophages by Inhibiting Electrophilic Signaling.2018

    • Author(s)
      Khan Shahzada、Fujii Shigemoto、Matsunaga Tetsuro、Nishimura Akira、Ono Katsuhiko、Ida Tomoaki、Ahmed Khandaker Ahtesham、Okamoto Tatsuya、Tsutsuki Hiroyasu、Sawa Tomohiro、Akaike Takaaki
    • Journal Title

      Cell Chem Biol

      Volume: 25 Pages: 1403-1413

    • DOI

      10.1016/j.chembiol.2018.08.007

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Cysteine perthiosulfenic acid (Cys-SSOH): A novel intermediate in thiol- based redox signaling?2018

    • Author(s)
      Heppner DE, Hristova M, Ida T, Mijuskovic A, Dustin CM, Bogdandi V, Fukuto JM, Dick TP, Nagy P, Li J, Akaike T, van der Vliet A.
    • Journal Title

      Redox Biology

      Volume: 14 Pages: 379-385

    • DOI

      10.1016/j.redox.2017.10.006

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 増大特集 タンパク質・核酸の分子修飾 Ⅱ.細胞質/オルガネラでの分子修飾 酸化還元状態 S-ニトロシル化2018

    • Author(s)
      平岡 秀樹、上原 孝
    • Journal Title

      生体の科学

      Volume: 69 Issue: 5 Pages: 444-445

    • DOI

      10.11477/mf.2425200870

    • ISSN
      0370-9531, 1883-5503
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      2018 Annual Research Report
  • [Journal Article] B cell activation in the cecal patches during the development of an experimental colitis model2018

    • Author(s)
      Taro Watabe, Takashi Nagaishi, Naoya Tsugawa, Yudai Kojima, Nisha Jose, Akinori Hosoya, Michio Onizawa, Yasuhiro Nemoto, Shigeru Oshima, Tetsuya Nakamura, Hajime Karasuyama, Takahiro Adachi, Mamoru Watanabe
    • Journal Title

      Biochem Biophys res Commun.

      Volume: 496 Pages: 367-373

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.01.053

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Comparison of the sympathetic stimulatory abilities of B-type procyanidins based on induction of uncoupling protein-1 in brown adipose tissue (BAT) and increased plasma catecholamine (CA) in mice2018

    • Author(s)
      Nakagawa Yuta、Ishimura Kana、Oya Satomi、Kamino Masaki、Fujii Yasuyuki、Nanba Fumio、Toda Toshiya、Ishii Takeshi、Adachi Takahiro、Suhara Yoshitomo、Osakabe Naomi
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 13 Pages: 0201203-0201203

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0201203

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      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] LAG-3 Inhibitory Receptor Expression Identifies Immunosuppressive Natural Regulatory Plasma Cells2018

    • Author(s)
      Lino AC, Dang VD, Lampropoulou V, Welle A, Joedicke J, Pohar J, Simon Q, Thalmensi J, Tsubata T, Adachi T, Korniotis S, Goosmann C, Weill JC, Reynaud CA, Kaufmann SHE, Walter J, Fillatreau S.
    • Journal Title

      Immunity

      Volume: 49

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2018.06.007

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Isolation of immune-regulatory Tetragenococcus halophilus from miso2018

    • Author(s)
      Kumazawa Toshihiko、Nishimura Atsuhisa、Asai Noriyuki、Adachi Takahiro
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 13 Pages: 0208821-0208821

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0208821

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Single oral administration of flavan 3-ols induces stress responses monitored with stress hormone elevations in the plasma and paraventricular nucleus2018

    • Author(s)
      Fujii Yasuyuki、Suzuki Kenta、Hasegawa Yahiro、Nanba Fumio、Toda Toshiya、Adachi Takahiro、Taira Shu、Osakabe Naomi
    • Journal Title

      Neuroscience Letters

      Volume: 682 Pages: 106-111

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2018.06.015

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of Polyphenol-Specific Innate Epitopes That Originated from a Resveratrol Analogue2018

    • Author(s)
      Furuhashi, M., Hatasa, Y., Kawamura, S., Shibata, T., Akagawa, M., Uchida, K.
    • Journal Title

      Sci. Rep.

      Volume: 56 Pages: 470-4712

    • DOI

      10.1021/acs.biochem.7b00409

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 8-Nitro-cGMP Attenuates the Interaction between SNARE Complex and Complexin through S-Guanylation of SNAP-252018

    • Author(s)
      Kishimoto Y, Kunieda K, Kitamura A, Kakihana Y, Akaike T, Ihara H.
    • Journal Title

      ACS chemical neuroscience

      Volume: 9 Pages: 217-223

    • DOI

      10.1021/acschemneuro.7b00363

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 脂質異常症に関連したタンパク質のS-チオール化2018

    • Author(s)
      中島史恵、柴田貴広、内田浩二
    • Journal Title

      実験医学増刊 「レドックス疾患学」 (赤池孝章、本橋ほづみ、内田浩二、末松誠 編集) 羊土社

      Volume: 36 Pages: 264-270

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  • [Journal Article] 活性イオウによる生体防御応答、エネルギー代謝と寿命制御2018

    • Author(s)
      澤 智裕、赤池孝章
    • Journal Title

      実験医学増刊 「レドックス疾患学」 (赤池孝章、本橋ほづみ、内田浩二、末松誠 編集) 羊土社

      Volume: 36 Pages: 649-655

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  • [Journal Article] 硫黄呼吸の発見:ペルスルフィド産生酵素による新しいエネルギー代謝2018

    • Author(s)
      西村 明、赤池孝章
    • Journal Title

      現代化学

      Volume: 565 Pages: 55-59

    • NAID

      40021493631

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  • [Journal Article] Adductome-based identification of biomarkers for lipid peroxidation.2017

    • Author(s)
      Shibata T, Shimizu K, Hirano K, Nakashima F, Kikuchi R, Matsushita T, Uchida K.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem.

      Volume: 292(20) Pages: 8223-8235

    • DOI

      10.1074/jbc.m116.762609

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Oxidative metabolism of curcumin-glucuronide by peroxidases and isolated human leukocytes2017

    • Author(s)
      Luis PB, Gordon ON, Nakashima F, Joseph AI, Shibata T, Uchida K, Schneider C
    • Journal Title

      Biochem. Pharmacol.

      Volume: 132 Pages: 143-149

    • DOI

      10.1016/j.bcp.2017.03.002

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  • [Journal Article] Roles of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase-2 in the biosynthesis of hemiketals E2 and D2 by activated human leukocytes2017

    • Author(s)
      Gimenez-Bastida JA, Shibata T, Uchida K, Schneider C.
    • Journal Title

      FASEB J.

      Volume: 31 Pages: 1867-1878

    • DOI

      10.1096/fj.201601136r

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      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Disruption of the structural and functional features of surfactant protein A by acrolein in cigarette smoke.2017

    • Author(s)
      Takamiya Rina、Uchida Koji、Shibata Takahiro、Maeno Toshitaka、Kato Masaki、Yamaguchi Yoshiki、Ariki Shigeru、Hasegawa Yoshihiro、Saito Atsushi、Miwa Soichi、Takahashi Hiroki、Akaike Takaaki、Kuroki Yoshio、Takahashi Motoko
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 7 Pages: 8304-8304

    • DOI

      10.1038/s41598-017-08588-5

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      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Lipid radicals cause light-induced retinal degeneration.2017

    • Author(s)
      Enoki M, Shinto S, Matsuoka Y, Otsuka A, Kaidzu S, Tanito M, Shibata T, Uchida K, Ohira A, Yamato M, Yamada KI.
    • Journal Title

      Chem. Commun. (Camb).

      Volume: 53 Pages: 10922-10925

    • DOI

      10.1039/c7cc03387g

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      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics.2017

    • Author(s)
      Akaike Takaaki、、、Nishida Motohiro(4)、、、、、、Fujii Shigemoto(20)、、、Motohashi Hozumi(26)
    • Journal Title

      Nature Commun

      Volume: 8 Pages: 1-10

    • DOI

      10.1038/s41467-017-01311-y

    • NAID

      120006365562

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 食をもって毒(さび)を制す2018

    • Author(s)
      内田浩二
    • Organizer
      東京大学農学部公開セミナー
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  • [Presentation] MS-based identification of covalent adducts in oxidized LDL.2018

    • Author(s)
      Uchida, K.
    • Organizer
      Pre-Meeting Workshop “Methods in Lipid Oxidation” 25th Annual Meeting of the Society for Redox Biology and Medicine (SfRBM 2018)
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 脂質酸化を起点とするタンパク質アダクトーム2018

    • Author(s)
      柴田貴広, 内田浩二
    • Organizer
      脂質酸化を起点とするバイオロジーの新展開」シンポジウム. 第91回日本生化学会大会
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    • Invited
  • [Presentation] アポEが関与するオキシリポクオリティ2018

    • Author(s)
      内田浩二
    • Organizer
      第71回日本酸化ストレス学会学術集会
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  • [Presentation] Lipid peroxidation modification of proteins. Integrative approaches for the study of molecular and cellular lipoxidation2018

    • Author(s)
      Uchida, K.
    • Organizer
      ITN Masstrplan Workshop. Marie Sklodowska-Curie Innovative Training Networks ‘MASSTRPLAN’ MASS Spectrometry TRaining network for Protein Lipid adduct Analysis
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Chemical biology of reactive sulfur species and its metabolome analysis.2018

    • Author(s)
      Akaike T.
    • Organizer
      2018 Annual Medical Technology Conference 3rd Annual Conference New Frontiers in Mass Spectrometry Clinical and Biomedical Applications
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  • [Presentation] ミトコンドリアのイオウ呼吸とイオウストレス2018

    • Author(s)
      赤池孝章
    • Organizer
      山形分子生物研究会
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  • [Presentation] 新しいエネルギー代謝機構:イオウ呼吸の発見と生理機能解明2018

    • Author(s)
      赤池孝章
    • Organizer
      平成30年度東北大学医学系病理同窓会特別公演
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  • [Presentation] Translation-coupled persulfide synthases (PERSs) involved critically in sulfur respiration and energy metabolism2018

    • Author(s)
      Akaike T.
    • Organizer
      10th Internatinal Conference on the Biology, Chemistry and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
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  • [Presentation] Persulfide synthase coupled with translation mediates sulfur respiration in mammals2018

    • Author(s)
      Akaike T.
    • Organizer
      KCL Redox Biology & Medicine Symposium
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  • [Presentation] Sulfur respiration as a target for mitochondrial disease2018

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      赤池孝章
    • Organizer
      7 SEAS PROJECT Research meeting 2018
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  • [Presentation] イオウ呼吸:レドックス研究の新たなパラダイム2018

    • Author(s)
      赤池孝章
    • Organizer
      Free Radical Summer School 2018
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  • [Presentation] Cysteine persulfide synthases coupled with translation mediate sulfur respiration and redox signaling2018

    • Author(s)
      Akaike T
    • Organizer
      The 43rd FEBS Congress
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  • [Presentation] Cysteinyl-tRNA synthetase (CARS) controls endogenous hydropersulfide production and mitochondrial respiration2018

    • Author(s)
      Akaike T
    • Organizer
      The 19th biennial meeting for the Society for Free Radical Research International (SFRRI)
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  • [Presentation] Sulfur respiration in mammals and its implication for tumor biology2018

    • Author(s)
      Takaaki Akaike, Tomoaki Ida, Md. Morshedul Alam, Akira Nishimura, Masanobu Morita, Tetsuro Matsunaga, Hozumi Motohashi.
    • Organizer
      The Cold Spring Harbor Asia Conference on Cancer & Metabolism
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  • [Presentation] 自然抗体エピトープを有する食品成分の探索2018

    • Author(s)
      三輪恭行、今堀夏奈美、古橋麻衣、柴田貴広、内田浩二
    • Organizer
      日本農芸化学会2018年度大会
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  • [Presentation] ポリフェノールオキシダーゼによる茶カテキンの自然抗体リガンド生成能の増強2018

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      今堀夏奈美、三輪恭行、李相美、柴田貴広、内田浩二
    • Organizer
      日本農芸化学会2018年度大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] アポリポプロテインEによるピロール化タンパク質の制御2018

    • Author(s)
      平出直哉、柴田貴広、内田浩二
    • Organizer
      日本農芸化学会2018年度大会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] Cysteine polysulfidation governed by cysteinyl-tRNA synthetase (CARSs)2017

    • Author(s)
      Takaaki Akaike
    • Organizer
      Se2017 - 200 Years of Selenium Research (The 11th International Symposium on Selenium in Biology and Medicine and The 5th International Conference on Selenium in the Environment and Human Health)
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Cysteinyl-tRNA synthetase (CARS) controls endogenous hydropersulfide production and mediates mitochondrial functions and bioenegetics2017

    • Author(s)
      Takaaki Akaike
    • Organizer
      S-Bio 2017 Plant and Human Sulfur Biology Conference 2017
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Cysteinyl-tRNA synthetase governs endogenous hydropersulfide production and mediates mitochondrial functions and bioenergetics2017

    • Author(s)
      Takaaki Akaike
    • Organizer
      AARS2017: IUBMB Focused Meeting on Aminoacyl-tRNA Synthetase
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

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Published: 2017-06-01   Modified: 2021-01-27  

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