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過剰な自然免疫応答が引き起こす自己免疫疾患の発症メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 17H06486
Research Category

Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

Allocation TypeSingle-year Grants
Research Field Immunology
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

高島 謙  北海道大学, 医学研究院, 特任助教 (10802647)

Project Period (FY) 2017-08-25 – 2019-03-31
Project Status Declined (Fiscal Year 2018)
Budget Amount *help
¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords自然免疫 / 自己免疫疾患 / ウイルス / インターフェロン / MDA5 / 免疫学
Outline of Annual Research Achievements

近年、過剰な自然免疫応答が自己免疫疾患の引き金となることが注目されている。ウイルスRNAセンサーMDA5はウイルス感染に対する自然免疫応答に置いて重要な役割を果たすが、MDA5の異常な活性化が一型糖尿病やSLEなどの自己免疫疾患に関与することが近年明らかになってきた。我々はMDA5の新規抑制因子としてリン酸化酵素RIOK3を同定し、さらにRIOK3欠損マウスの樹立に成功した。このRIOK3がMDA5のブレーキとして生体内で重要な役割を果たすという仮説のもと、以下の解析を行った。
平成29年度は、野生型及びRIOK3欠損マウスから胎児由来線維芽細胞、樹状細胞、マクロファージを単離し、MDA5経路で認識されるウイルスである脳心筋炎ウイルス(EMCV)を感染させ、Ⅰ型インターフェロンや種々の炎症性サイトカインの産生誘導について詳細に検討した。さらに野生型及びRIOK3欠損マウスを用いて、個体レベルでのEMCV感染実験を行い、生存率や血中サイトカイン濃度、ウイルス量の違いについて詳細な解析を行った。
自己免疫疾患患者ではMDA5をコードする遺伝子Ifih1に一遺伝子多型を認める場合がある。我々はSNPs由来の変異により、RIOK3による活性制御が破綻しているという仮説を考えた。平成29年度は、SNPsを導入したMDA5変異体の発現ベクターを作成し、シグナル伝達への影響を検討した。その結果、複数のMDA5変異体の過剰発現によって、IFN-β プロモーター活性の上昇を認めた。これらの変異体とRIOK3との相互作用については現在解析を行っている。
さらにMDA5の新規制御因子DNAJB1を同定し、DNAJB1がHSP70と協調してMDA5-MAVS経路を制御していることを明らかにした。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Report

(1 results)
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2018 2017

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] TICAM-1 is dispensable in STING-mediated innate immune responses in myeloid immune cells2018

    • Author(s)
      Takashima Ken、Oshiumi Hiroyuki、Matsumoto Misako、Seya Tsukasa
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 印刷中

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] DNAJB1/HSP40 Suppresses Melanoma Differentiation-Associated Gene 5-Mitochondrial Antiviral Signaling Protein Function in Conjunction with HSP702017

    • Author(s)
      Takashima Ken、Oshiumi Hiroyuki、Matsumoto Misako、Seya Tsukasa
    • Journal Title

      Journal of Innate Immunity

      Volume: 10 Issue: 1 Pages: 44-55

    • DOI

      10.1159/000480740

    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The protein kinase RIOK3 suppressed MDA5-dependent innate immune response.2017

    • Author(s)
      Takashima K, Oshiumi H, Takaki H, Matsumoto M & Seya T
    • Organizer
      The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Novel Negative Regulators for MDA5-Mediated Innate Immune Response2017

    • Author(s)
      Takashima K, Oshiumi H, Matsumoto M & Seya T
    • Organizer
      第46回日本免疫学会学術集会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report

URL: 

Published: 2017-08-25   Modified: 2018-12-17  

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