Search for novel disease causative genes and development of a phenotype-genotype database utilizing the comprehensive kidney disease diagnosis panel

• Project/Area Number: 17H06657
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Kidney internal medicine
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: Mori Takayasu 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (00735813)
• Project Period (FY): 2017-08-25 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 遺伝性腎疾患 / 塩喪失性腎症 / 次世代シークエンサー / パネル診断 / パネル遺伝子診断 / データベース / エクソームシークエンス

Outline of Final Research Achievements

Comprehensive genetic testing using the next-generation sequencing (NGS) panel for diagnosis of inherited kidney diseases, which we introduced to nephrology field first, was applied to about 700 cases by 2018. At this moment, many definitive genetic diagnoses could be obtained. By accumulating undiagnosed cases and identifying common gene mutations among them, we aimed to discover novel disease causative genes and to find genotype-phenotype correlations from accumulated data. As a result, CACNA1H and SQSTM1 have been identified as new responsible gene candidates for salt-losing kidney diseases, and further investigation is currently ongoing. To discover novel responsible genes is not limited to only elucidation of the pathophysiology of rare diseases, but is also useful for development of treatment strategies for common diseases such as salt-sensitive hypertension and organ damages.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

我々は次世代高速シークエンサーという機器を用いた網羅的遺伝子検査を、世界にも先駆けて腎臓病領域に導入し、これまでに700例を超える症例に対して検査を行い、多くの遺伝子診断をしてきました。一方で原因が特定できない未診断例を集積し、それらの症例に共通する遺伝子変異を同定することで新たな疾患原因遺伝子の発見を目指しています。結果、塩喪失性腎臓病の新しい原因遺伝子候補としてCACNA1HやSQSTM1といった遺伝子が同定され、現在そのメカニズムを検証しています。最終的には希少疾患にとどまらずより一般的な疾患治療への応用を目指しています。

Research Products

• [Journal Article] A familial case of pseudohypoaldosteronism type II (PHA2) with a novel mutation (D564N) in the acidic motif in WNK4. (2019)
  • Author(s): Sakoh T, Sekine A, Mori T, Mizuno H, Kawada M, Hiramatsu R, Hasegawa E, Hayami N, Yamanouchi M, Suwabe T, Sawa N, Ubara Y, Fujimaru T, Sohara E, Shinichi U, Hoshino J, Takaichi K.
  • Journal Title: Mol Genet Genomic Med Volume: 1 Issue: 6
  • DOI: 10.1002/mgg3.705
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Complete clinical resolution of a Japanese family with renal pseudohypoaldosteronism type 1 due to a novel NR3C2 mutation. (2019)
  • Author(s): Tanaka T, Oki E, Mori T, Tsuruga K, Sohara E, Uchida S, Tanaka H.
  • Journal Title: Nephrology (Carlton) Volume: 24 Issue: 4 Pages: 489-490
  • DOI: 10.1111/nep.13391
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PKD1 mutation may epistatically ameliorate nephronophthisis progression in patients with NPHP1 deletion. (2019)
  • Author(s): Watanabe S, Ino J, Fujimaru T, Taneda S, Akihisa T, Makabe S, Kataoka H, Mori T, Sohara E, Uchida S, Nitta K, Mochizuki T.
  • Journal Title: Clin Case Rep Volume: 7 Issue: 2 Pages: 336-339
  • DOI: 10.1002/ccr3.1947
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genotype-Clinical Correlations in Polycystic Kidney Disease with No Apparent Family History (2019)
  • Author(s): Sekine Akinari、Fujimaru Takuya、Hoshino Junichi、Suwabe Tatsuya、Oguro Masahiko、Mizuno Hiroki、Kawada Masahiro、Sumida Keiichi、Hiramatsu Rikako、Chiga Motoko、Kikuchi Hiroaki、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Sawa Naoki、Takaichi Kenmei、Ubara Yoshifumi
  • Journal Title: American Journal of Nephrology Volume: 49 Issue: 3 Pages: 233-240
  • DOI: 10.1159/000497444
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Severe Osteomalacia with Dent Disease Caused by a Novel Intronic Mutation of the CLCN5 gene. (2018)
  • Author(s): Matsumoto A, Matsui I, Mori T, Sakaguchi Y, Mizui M, Ueda Y, Takahashi A, Doi Y, Shimada K, Yamaguchi S, Kubota K, Hashimoto N, Oka T, Takabatake Y, Sohara E, Hamano T, Uchida S, Isaka Y.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 57 Issue: 24 Pages: 3603-3610
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1272-18
  • NAID: 130007531202
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Renal histology and MRI in a 25-year-old Japanese man with nephronophthisis 4? (2018)
  • Author(s): Takada D, Sekine A, Yabuuchi J, Kogure Y, Ueno T, Yamanouchi M, Sumida K, Suwabe T, Hayami N, Hoshino J, Takaichi K, Kinowaki K, Fujii T, Ohashi K, Mori T, Sohara E, Uchida S, Ubara Y.
  • Journal Title: Clinical Nephrology Volume: 89 Issue: 3 Pages: 223-228
  • DOI: 10.5414/cn109175
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PKD1の複合ヘテロ接合体変異を示しARPKDと類似した臨床像を呈した男児例 (2018)
  • Author(s): 亀井 宏一, 稲垣 秀人, 森 崇寧, 藤丸 拓也, 蘇原 映誠, 濱崎 祐子, 宍戸 清一郎, 義岡 孝子, 緒方 謙太郎, 岡田 麻理, 小椋 雅夫, 佐藤 舞, 倉橋 浩樹, 石倉 健司.
  • Journal Title: 日本小児腎不全学会雑誌 Volume: 38 Pages: 152-155
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ERCC4 variants identified in a cohort of patients with segmental progeroid syndromes (2017)
  • Author(s): Mori Takayasu、Yousefzadeh Matthew J.、Faridounnia Maryam、Chong Jessica X.、Hisama Fuki M.、Hudgins Louanne、Mercado Gabriela、Wade Erin A.、Barghouthy Amira S.、Lee Lin、Martin George M.、Nickerson Deborah A.、Bamshad Michael J.、Niedernhofer Laura J.、Oshima Junko
  • Journal Title: Human Mutation Volume: 39 Issue: 2 Pages: 255-265
  • DOI: 10.1002/humu.23367
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Renal histology and MRI findings in a 37-year-old Japanese patient with autosomal recessive polycystic kidney disease (2017)
  • Author(s): Ito Y, Sekine A, Takada D, Yabuuchi J, Kogure Y, Ueno T, Sumida K, Yamanouchi M, Hayami N, Suwabe T, Hoshino J, Sawa N, Takaichi K, Kinowaki K, Fujii T, Ohashi K, Kikuchi H, Mandai S, Chiga M, Mori T, Sohara E, Uchida S, Ubara Y.
  • Journal Title: Clinical Nephrology Volume: 88 Issue: 11 Pages: 292-297
  • DOI: 10.5414/cn109179
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inherited, not acquired, Gitelman syndrome in a patient with Sj?gren’s syndrome: importance of genetic testing to distinguish the two forms (2017)
  • Author(s): Mishima E, Mori T, Sohara E, Uchida S, Abe T, Ito S.
  • Journal Title: CEN Case Reports Volume: 6 Issue: 2 Pages: 180-184
  • DOI: 10.1007/s13730-017-0271-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Post-infectious Proliferative Glomerulonephritis with Monoclonal Immunoglobulin G Deposits Associated with Complement Factor H Mutation (2017)
  • Author(s): Takehara E, Mandai S, Shikuma S, Akita W, Chiga M, Mori T, Oda T, Kuwahara M, Uchida S.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 56 Issue: 7 Pages: 811-817
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7778
  • NAID: 130005530175
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 離島診療所の外来診療で診断したGitelman症候群の一例 (2019)
  • Author(s): 知念 崇, 佐伯 英二, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 秋元 哲.
  • Organizer: 第116回日本内科学会総会
• [Presentation] 先天性腎性尿崩症と診断された女児の外来経過 (2019)
  • Author(s): 加藤 雅弘, 伊藤 貴美子, 児玉 由布子, 吉川 祥子, 稲川 明良, 沼田 侑也, 小島 大英, 鹿野 博明, 藤井 秀比古, 中嶋 義記, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一.
  • Organizer: 第122回日本小児科学会学術集会
• [Presentation] TRPM6遺伝子変異を有する低Mg血症の一例 (2019)
  • Author(s): 尾崎 健太郎, 高木 大輔, 森 崇寧, 具嶋 泰弘, 前原 潤一.
  • Organizer: 第46回日本集中治療医学会学術集会
• [Presentation] 家族歴のない成人多発性腎嚢胞患者における網羅的遺伝子解析を用いた遺伝子診断と臨床所見の検討 (2018)
  • Author(s): 藤丸 拓也, 蘇原 映誠, 森 崇寧, 関根 章成, 萬代 新太郎, 千賀 宗子, 菊池 寛昭, 安藤 史顕, 森 雄太郎, 野村 尚弘, 飯盛 聡一郎, 内藤 省太郎, 岡戸 丈和, 頼 建光, 星野 純一, 乳原 善文, 内田 信一.
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 多発性嚢胞腎弧発例における遺伝子変異と臨床経過の関係性 (2018)
  • Author(s): 関根 章成, 星野 純一, 藤丸 拓也, 小黒 昌彦, 水野 裕基, 川田 真宏, 住田 圭一, 平松 里佳子, 長谷川 詠子, 早見 典子, 山内 真之, 諏訪部 達也, 澤 直樹, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 高市 憲明, 乳原 善文.
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] ゲノムから解くADPKD 嚢胞性腎疾患の網羅的遺伝子解析システムの開発と応用 (2018)
  • Author(s): 蘇原 映誠, 森 崇寧, 藤丸 拓也, 内田 信一.
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] Precision Medicine in Nephrology 腎臓病学の精密医療 次世代シークエンサーが変えた遺伝性腎疾患診療 網羅的遺伝子解析から精密医療を目指して (2018)
  • Author(s): 森 崇寧, 藤丸 拓也, 安藤 史顕, 蘇原 映誠, 頼 建光, 内田 信一.
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] PKD1変異を認めたMedullary cystic kidney disease(MCKD)の一例 (2018)
  • Author(s): 岩崎 沙理, 島本 真実子, 藤丸 拓也, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 石津 明洋, 今本 鉄平, 石立 尚路, 辻 隆裕, 深澤 雄一郎.
  • Organizer: 第107回日本病理学会総会
• [Presentation] 腎機能障害は軽度であり高カルシウム尿症を認めなかったがDent病と診断し得た成人男性の1例 (2018)
  • Author(s): 中野 雄太, 村木 直弘, 石原 早織, 杉田 行平, 大橋 敦希, 山室 めぐみ, 熊谷 二朗, 長濱 清隆, 森 崇寧, 藤澤 一.
  • Organizer: 第647回日本内科学会関東地方会
• [Presentation] 腎生検所見から何を学ぶか(No.62) 東京腎生検カンファレンス 常染色体優性遺伝形式の間質性腎炎の家族歴を有し遺伝子検査でADTKD-UMODと診断された男性の1例 (2018)
  • Author(s): 水野 裕基, 小黒 昌彦, 関根 章成, 川田 真宏, 平松 里佳子, 住田 圭一, 長谷川 詠子, 山内 真之, 早見 典子, 澤 直樹, 星野 純一, 乳原 善文, 高市 憲明, 原 茂子, 藤井 丈士, 大橋 健一, 小野江 為人, 川野 充弘, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 本田 一穂, 尾田 高志.
  • Organizer: 第94回東京腎生検カンファレンス
• [Presentation] ADPKDとLiddle症候群様所見を伴うPKD2のlarge deletion変異の1例 (2018)
  • Author(s): 財津 亜友子, 田中 征治, 江崎 拓也, 藤丸 拓也, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 山下 裕史朗.
  • Organizer: 第53回日本小児腎臓病学会学術集会
• [Presentation] 若年発症で濃厚な家族歴より家族性高アルドステロン症2型が疑われた一家系 (2018)
  • Author(s): 安澤 由香利, 中山 良朗, 本間 健一郎, 屋比久 賢光, 國場 司, 照屋 太輝, 仲村 武裕, 與那嶺 正人, 上原 盛幸, 竹本 のぞみ, 仲村 英昭, 難波 豊隆, 河本 絵里子, 砂川 澄人, 植田 玲, 池間 朋己, 島尻 佳典, 森 崇寧, 内田 信一, 益崎 裕章.
  • Organizer: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] 二つのBartter症候群責任遺伝子に複合ヘテロ接合性変異を認めた塩喪失腎症の1例 (2018)
  • Author(s): 松村 一騎, 梅根 隆介, 中村 祐太, 黒部 由佳, 新井 英之, 村谷 良昭, 前田 兼徳, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 西野 友哉.
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会西部学術大会
• [Presentation] COL4A4遺伝子新規ヘテロ接合体ナンセンス変異を認めた常染色体優性アルポート症候群の一例 (2018)
  • Author(s): 桑原 加奈子, 秋久 太良, 若山 慈恵, 真壁 志帆, 佐藤 尚代, 新田 孝作, 望月 俊雄, 種田 積子, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一.
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [Presentation] 偽性低アルドステロン症2型が強く疑われる一家系 (2018)
  • Author(s): 酒匂 崇史, 関根 章成, 水野 裕基, 川田 真宏, 住田 圭一, 平松 里佳子, 長谷川 詠子, 山内 真之, 早見 典子, 諏訪部 達也, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 星野 純一, 澤 直樹, 乳原 善文, 高市 憲明.
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [Presentation] ARBにより尿蛋白が著減したBartter症候群3型の一例 (2018)
  • Author(s): 青木 雄平, 森戸 卓, 岩崎 千尋, 角田 幸雄, 本田 一穂, 森 崇寧, 藤丸 拓也, 蘇原 映誠, 内田 信一, 波多野 道康.
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [Presentation] 蛋白尿を呈するGitelman症候群の一例 (2018)
  • Author(s): 大塚 智之, 鈴木 仁, 中山 麻衣子, 狩野 俊樹, 上田 誠二, 木原 正夫, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 鈴木 祐介.
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [Presentation] 重篤な腎不全家系の原因としてUromodulin(UMOD)遺伝子変異を認めた一例 (2018)
  • Author(s): 池ノ内 健, 野村 尚弘, 磯部 清志, 森 崇寧, 田中 春奈, 安藤 史顕, 飯盛 聡一郎, 内藤 省太郎, 蘇原 映誠, 岡戸 丈和, 頼 建光, 内田 信一.
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [Presentation] 非典型的な経過をたどり遺伝子検査にて診断し得た常染色体優性多発性嚢胞腎の一例 (2018)
  • Author(s): 鳥光 拓人, 山崎 拓也, 小杉 将太郎, 唐澤 隆明, 今福 俊夫, 藤丸 拓也, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一.
  • Organizer: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [Presentation] Genomic Background of Adults with Suspected Ciliopathy on Renal Biopsy. (2018)
  • Author(s): Fujimaru T, Mori T, Mandai S, Chiga M, Kikuchi H, Ando F, Mori Y, Susa K, Isobe K, Iimori S, Nomura N, Naito S, Okado T, Rai T, Nagatsuji K, Nagahama K, Mishima E, Mochizuki T, Sekine A, Hoshino J, Ubara Y, Uchida S, Sohara E.
  • Organizer: ASN Kidney Week 2018.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genomic diagnosis of adult polycystic kidney disease with no family history. (2018)
  • Author(s): Fujimaru T, Mori T, Sekine A, Mandai S, Chiga M, Kikuchi H, Ando F, Nomura N, Iimori S, Naito S, Okado T, Rai T, Hoshino J, Ubara Y, Uchida S, Sohara E.
  • Organizer: ISN Frontiers Meetings 2018.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genome big data will open the way of the future in nephrology. (2018)
  • Author(s): Mori T.
  • Organizer: 第5回次世代腎研究アカデミー.
  • Invited
• [Presentation] Development and application of comprehensive genetic testing system for major inherited kidney diseases, using next-generation sequencing with custom panels. (2018)
  • Author(s): Sohara E, Mori T, Uchida S.
  • Organizer: 20th Nephrology Symposium.
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 典型的遺伝子異常がなかった腎性低尿酸血症に伴う運動後急性腎不全の一例 (2017)
  • Author(s): 古殿 孝高, 並河 明雄, 大内 治紀, 高橋 紘子, 渋谷 祐子, 森 崇寧, 蘇原 映誠
  • Organizer: 第47回日本腎臓学会東部学術大会
• [Presentation] 腎生検で傍糸球体装置の過形成を確認したGitelman症候群の1例 (2017)
  • Author(s): 高橋 慧, 真田 覚, 佐藤 光博, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 佐藤 壽伸, 田熊 淑男
  • Organizer: 第47回日本腎臓学会東部学術大会
• [Presentation] ゲノム医療が腎臓病学に果たす役割と展望 次世代シークエンサーを用いた遺伝性腎疾患の解析 (2017)
  • Author(s): 蘇原 映誠, 森 崇寧, 内田 信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 次世代シークエンサーにおける嚢胞性腎疾患遺伝子診断パネルの構築 (2017)
  • Author(s): 藤丸 拓也, 蘇原 映誠, 森 崇寧, 萬代 新太郎, 千賀 宗子, 菊池 寛昭, 安藤 史顕, 森 雄太郎, 野村 尚弘, 内藤 省太郎, 岡戸 丈和, 頼 建光, 内田 信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 遠位尿細管性アシドーシスの新たな原因としてATP6V0A4単一ヘテロ接合性変異を提唱する (2017)
  • Author(s): 森 崇寧, 千賀 宗子, 藤丸 拓也, 萬代 新太郎, 渡辺 翔太, 森下 雄大, 上村 治, 今井 惠理, 金子 修三, 塚本 雄介, 蘇原 映誠, 頼 建光, 内田 信一
  • Organizer: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] We propose single heterozygous mutation in ATP6V0A4 as novel genetic cause of dRTA. (2017)
  • Author(s): Takayasu Mori, Motoko Chiga, Takuya Fujimaru, Shintaro Mandai, ShotaWatanabe, Yasuhisa Nakamura, Takehiro Morishita, Osamu Uemura, Eri Imai, Shuzo Kaneko, Yusuke Tsukamoto, Eisei Sohara, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida.
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genomic background of adult polycystic kidney disease patients without a family history. (2017)
  • Author(s): Takuya Fujimaru, Takayasu Mori, Akinari Sekine, Shintaro Mandai, Motoko Chiga, Hiroaki Kikuchi , Fumiaki Ando, Yutaro Mori, Naohiro Nomura, Shotaro Naito, Tomokazu Okado, Tatemitsu Rai, Junichi Hoshino, Yoshifumi Ubara, Shinichi Uchida, Eisei Sohara.
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 東京医科歯科大学腎臓内科学
  • URL: https://tmd-kid.jp
• [Remarks] 東京医科歯科大学腎臓内科学HP
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/kid/