Differential roles of kallikrein-related peptidase 6 in malignant transformation and epithelial-mesenchymal transition of oral squamous cell carcinoma

• Project/Area Number: 17H06948
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Surgical dentistry
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 金子 直樹 九州大学, 大学病院, 医員 (80805284)
• Project Period (FY): 2017-08-25 – 2019-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2018: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2017: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 口腔扁平上皮癌 / 上皮間葉転換 / KLK6 / PAR1 / PAR2 / 上皮-間葉転換 / dNp63 / PAR

Outline of Annual Research Achievements

近年、癌の浸潤・転移において上皮間葉転換（epithelial-mesenchymal transition: EMT）が重要な役割を果たすことが報告されている。これまでにわれわれは、口腔扁平上皮癌（oral squamous cell carcinoma: OSCC）において、kallikrein-related peptidase 6 (KLK6) およびその受容体であるprotease activated receptor (PAR) 1/PAR2が口腔粘膜上皮における癌の発生に関与すると共に、口腔扁平上皮癌におけるEMTにも関与することを示してきたが、その詳細な機序は不明であった。そこで本研究では、KLK6やPAR1/PAR2がどのような分子機構により悪性転換やEMTに関与するのか解明することを目的とし、癌の早期診断マーカーの確立や治療薬の開発を実現させる基盤となる研究を行った。
まずrecombinant protein KLK6 を用いたin vitoroの刺激実験にて、KLK6はKLK6-PAR2のシグナルが活性化させ、ERKシグナルを介して細胞増殖を亢進、悪性転化に関与することが明らかとなった。一方KLK6のノックダウンは、KLK6-PAR2およびERKシグナルの抑制と、何らかの分子によるPAR1シグナルの活性化を引き起こし、遊走能と浸潤能の亢進、EMTを誘導することが明らかとなった。
以上のことから、さらなる検討は必要なものの、KLK6はERKシグナルを介した細胞機能の修飾により、癌化およびEMTに関与することが明らかとなった。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Ragon Institute of MGH,MIT and Harvard(米国)
• [Journal Article] Significant association of increased PD-L1 and PD-1 expression with nodal metastasis and a poor prognosis in oral squamous cell carcinoma. (2018)
  • Author(s): Maruse Y, Kawano S, Jinno T, Matsubara R, Goto Y, Kaneko N, Sakamoto T, Hashiguchi Y, Moriyama M, Toyoshima T, Kitamura R, Tanaka H, Oobu K, Kiyoshima T, Nakamura S.
  • Journal Title: International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Volume: － Issue: 7 Pages: 836-845
  • DOI: 10.1016/j.ijom.2018.01.004
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Differential roles of kallikrein-related peptidase 6 in malignant transformation and ΔNp63β-mediated epithelial-mesenchymal transition of oral squamous cell carcinoma. (2017)
  • Author(s): Naoki Kaneko, Shintaro Kawano, Kaori Yasuda, Yuma Hashiguchi, Taiki Sakamoto, Ryota Matsubara, Yuichi Goto, Teppei Jinno, Yasuyuki Maruse, Masahiko Morioka, Taichi Hattori, Shoichi Tanaka, Hideaki Tanaka, Ryoji Kitamura, Tamotsu Kiyoshima, Seiji Nakamura
  • Journal Title: Oral Oncology Volume: 75 Pages: 148-157
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2017.11.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Critical roles of Wnt5a-Ror2 signaling in aggressiveness of tongue squamous cell carcinoma and production of matrix metalloproteinase-2 via ΔNp63β-mediated epithelial-mesenchymal transition. (2017)
  • Author(s): Taiki Sakamoto, Shintaro Kawano, Ryota Matsubara, Yuichi Goto, Teppei Jinno, Yasuyuki Maruse, Naoki Kaneko, Yuma Hashiguchi, Taichi Hattori, Shoichi Tanaka, Ryoji Kitamura, Tamotsu Kiyoshima, Seiji Nakamura
  • Journal Title: Oral Oncology Volume: 69 Pages: 15-25
  • DOI: 10.1016/j.oraloncology.2017.03.019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumor-suppressive roles of ΔNp63β-miR-205 axis in epithelial-mesenchymal transition of oral squamous cell carcinoma via targeting ZEB1 and ZEB2. (2017)
  • Author(s): Yuma Hashiguchi, Shintaro Kawano, Yuichi Goto, Kaori Yasuda, Naoki Kaneko, Taiki Sakamoto, Ryota Matsubara, Teppei Jinno, Yasuyuki Maruse, Hideaki Tanaka, Masahiko Morioka, Taichi Hattori, Shoichi Tanaka, Tamotsu Kiyoshima, Seiji Nakamura
  • Journal Title: Journal of Cellular Physiology Volume: － Issue: 10 Pages: 6565-6577
  • DOI: 10.1002/jcp.26267
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 下唇癌に対してadvancement flapにて再建を行った1例 (2017)
  • Author(s): 金子 直樹，川野 真太郎，松原 良太，服部 多市，田中 翔一，新井 伸作，大部 一成，中村 誠司
  • Organizer: 第36回 日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
• [Presentation] 口腔扁平上皮癌におけるkallikrein-related peptidase 7の発現と機能に関する研究 (2017)
  • Author(s): 金子 直樹・川野 真太郎・松原 良太・後藤 雄一・神野 哲平・丸瀬 靖之・坂本 泰基・橋口 有真・服部 多市・田中 翔一・田中 秀明・大部 一成・中村 誠司
  • Organizer: 口腔扁平上皮癌におけるkallikrein-related peptidase 7の発現と機能に関する研究