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核酸-リガンド-タンパク質三成分複合体形成能を有する中分子化合物群の創製

Research Project

Project/Area Number 17J00931
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Research Field Chemical biology
Research InstitutionTokyo University of Agriculture and Technology

Principal Investigator

谷藤 涼  東京農工大学, 大学院工学府, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2017-04-26 – 2020-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥2,800,000 (Direct Cost: ¥2,800,000)
Fiscal Year 2019: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2018: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Keywords化学-酵素ハイブリッド合成 / テトラヒドロイソキノリン / DNAアルキル化 / 化学-酵素ハイブリッド全合成 / サフラマイシン / ジョルナマイシン / DNAアルキル化リガンド / 天然物合成
Outline of Annual Research Achievements

前年度までに申請者らは、生合成酵素を活用するアプローチで抗腫瘍性アルカロイド群の迅速合成法を確立していた。3つの天然物を合成し、本成果は天然物群の化学-酵素ハイブリッド全合成法として、国際学術誌に掲載された。本年度は、本手法を用いて合成した非天然型類縁体が核酸アルキル化能を有することを見出した。この結果についても国際学術誌に掲載された。
生合成酵素SfmCを用いた酵素反応により、テドラヒドロイソキノリン(THIQ)アルカロイド群に共通する五環性母骨格を構築した。この際、天然型基質のアミド結合を容易に切断可能な官能基 (エステル基・アリルカルバメート基) へと置き換えた非天然型基質を用いた。導入したエステル又はアリルカルバメート基を切断し、種々の官能基変換を施して天然物サフラマイシンA、ジョルナマイシンA、サフラマイシンY3の全合成を達成した。
THIQアルカロイドは、DNA二重鎖をアルキル化する。五環性骨格の酸化度がDNAアルキル化能に大きく影響することが示唆されるが、詳細は不明である。申請者らが確立した本手法は、五環性骨格の両端がいずれもフェノールである非天然型類縁体の短段階合成が可能である。そこで、合成した新規リガンドのDNAアルキル化能を調査した。15塩基対のDNA二重鎖に対して合成リガンドを作用させたところ、配列選択的にDNA二重鎖をアルキル化した。キノン構造を有する天然物シアノサフラシンBとの比較から、より広範な配列選択性を有することが示唆された。さらに、大きさの異なる置換基を導入したリガンドを3種合成し、DNAアルキル化能への影響を検討した。結果として、立体障害の大きな置換基や長鎖アルキル基が本骨格のDNAアルキル化能を阻害することが強く示唆された。本成果はBioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌にて速報として公表した。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2019 Annual Research Report
  • 2018 Annual Research Report
  • 2017 Annual Research Report
  • Research Products

    (22 results)

All 2020 2019 2018 2017 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (3 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Total synthesis of alkaloids using both chemical and biochemical methods2020

    • Author(s)
      Tanifuji Ryo、Minami Atsushi、Oguri Hiroki、Oikawa Hideaki
    • Journal Title

      Natural Product Reports

      Volume: 37 Issue: 8 Pages: 1098-1121

    • DOI

      10.1039/c9np00073a

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Generation of C5-desoxy analogs of tetrahydroisoquinoline alkaloids exhibiting potent DNA alkylating ability2019

    • Author(s)
      Tanifuji, Ryo; Tsukakoshi, Kaori; Ikebukuro, Kazunori; Oikawa, Hideaki; Oguri, Hiroki
    • Journal Title

      Bioorganic & medicinal chemistry letters

      Volume: 29 (14) Issue: 14 Pages: 1807-1811

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2019.05.009

    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Chemo-enzymatic total syntheses of jorunnamycin A, saframycin A, and N-Fmoc saframycin Y32018

    • Author(s)
      Tanifuji, R.; Koketsu, K.; Takakura, M.; Asano, R.; Minami, A.; Oikawa, H.; Oguri, H.
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc.

      Volume: 140 Issue: 34 Pages: 10705-10709

    • DOI

      10.1021/jacs.8b07161

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Chemo-enzymatic total synthesis of tetrahydroisoquinoline alkaloids2020

    • Author(s)
      Ryo Tanifuji, Ryutaro Asano, Atsushi Minami, Hideaki Oikawa, Hiroki Oguri
    • Organizer
      3rd International Conference on Natural Product Discovery and Development in the Genomic Era
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] テトラヒドロイソキノリンアルカロイド群の化学-酵素ハイブリッド全合成2019

    • Author(s)
      谷藤 涼
    • Organizer
      若手研究者のための有機化学札幌セミナー
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Chemo-enzymatic total synthesis of tetrahydroisoquinoline alkaloids exhibiting potent DNA alkylating ability2019

    • Author(s)
      Ryo Tanifuji, Ryutaro Asano, Atsushi Minami, Hideaki Oikawa, Hiroki Oguri
    • Organizer
      The 27th French-Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Chemo-enzymatic total synthesis of tetrahydroisoquinoline alkaloids exhibiting potent DNA alkylating ability2019

    • Author(s)
      Ryo Tanifuji, Ryutaro Asano, Atsushi Minami, Hideaki Oikawa, Hiroki Oguri
    • Organizer
      27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Chemo-enzymatic synthesis of tetrahydroisoquinoline alkaloids exhibiting reversible DNA alkylating ability2019

    • Author(s)
      Ryo Tanifuji, Kaori Tsukakoshi, Kazunori Ikebukuro, Hideaki Oikawa, Hiroki Oguri
    • Organizer
      The 46th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
    • Related Report
      2019 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 核酸アルキル化能を有するサフラマイシン群の化学-酵素ハイブリッド全合成2019

    • Author(s)
      谷藤 涼、塚越 かおり、池袋 一典、及川 英秋、大栗 博毅
    • Organizer
      核酸化学若手フォーラム2019
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] テトラヒドロイソキノリンアルカロイド群の化学-酵素ハイブリッド全合成2019

    • Author(s)
      谷藤 涼、浅野 竜太郎、南 篤志、及川 英秋、大栗 博毅
    • Organizer
      新学術領域研究「生合成リデザイン」第3回若手シンポジウム
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      2019 Annual Research Report
  • [Presentation] 核酸アルキル化能を有する天然物群の化学-酵素ハイブリッド合成2018

    • Author(s)
      谷藤 涼、浅野 竜太郎、南 篤志、及川 英秋、大栗 博毅
    • Organizer
      生体機能関連化学部会若手の会 第30回サマースクール
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] Chemo-enzymatic rapid syntheses of tetrahydroisoquinoline alkaloids2018

    • Author(s)
      谷藤 涼、纐纈 健人、高倉 美智子、浅野 竜太郎、南 篤志、及川 英秋、大栗 博毅
    • Organizer
      第9回大津会議
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Presentation] ジョルナマイシンAの化学-酵素ハイブリッド全合成2017

    • Author(s)
      谷藤涼、大栗博毅、纐纈健人、高倉美智子、 浅野竜太郎、南篤志、及川英秋
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会 第12回年会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] ジョルナマイシンAの化学-酵素ハイブリッド合成2017

    • Author(s)
      谷藤涼、大栗博毅、纐纈健人、高倉美智子、 浅野竜太郎、南篤志、及川英秋
    • Organizer
      第52回天然物化学談話会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] ジョルナマイシンAの化学-酵素ハイブリッド合成2017

    • Author(s)
      谷藤涼、大栗博毅、纐纈健人、高倉美智子、 浅野竜太郎、南篤志、及川英秋
    • Organizer
      第2回A3若手ミーティング
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] ジョルナマイシンAの化学-酵素ハイブリッド全合成2017

    • Author(s)
      谷藤涼、大栗博毅、纐纈健人、高倉美智子、 浅野竜太郎、南篤志、及川英秋
    • Organizer
      第 59 回天然有機化合物討論会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] Chemo-enzymatic Total Synthesis of Jorunnamycin A -Streamlined Integration of Chemical Synthesis and In Vitro Biosynthesis-2017

    • Author(s)
      谷藤涼、大栗博毅、纐纈健人、高倉美智子、 浅野竜太郎、南篤志、及川英秋
    • Organizer
      The Second A3 Roundtable Meeting on Asia Chemical Probe Research Hub
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Presentation] Chemo-enzymatic rapid syntheses of tetrahydroisoquinoline alkaloids2017

    • Author(s)
      谷藤涼、大栗博毅、纐纈健人、高倉美智子、 浅野竜太郎、南篤志、及川英秋
    • Organizer
      日本化学会第98春季年会
    • Related Report
      2017 Annual Research Report
  • [Remarks] 東京農工大学プレスリリース

    • URL

      http://www.tuat.ac.jp/outline/disclosure/pressrelease/2018/20180822_01.html

    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] テトラヒドロイソキノリン環含有化合物の製造方法2019

    • Inventor(s)
      大栗 博毅、谷藤 涼、及川 英秋
    • Industrial Property Rights Holder
      大栗 博毅、谷藤 涼、及川 英秋
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2019
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] テトラヒドロイソキノリン環含有化合物の製造方法2018

    • Inventor(s)
      大栗 博毅、谷藤 涼、及川 英秋
    • Industrial Property Rights Holder
      大栗 博毅、谷藤 涼、及川 英秋
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2018
    • Related Report
      2018 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] テトラヒドロイソキノリン環含有化合物の製造方法2017

    • Inventor(s)
      大栗博毅、谷藤涼、及川秀秋
    • Industrial Property Rights Holder
      大栗博毅、谷藤涼、及川秀秋
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Filing Date
      2017
    • Related Report
      2017 Annual Research Report

URL: 

Published: 2017-05-25   Modified: 2024-03-26  

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