ゲノム・エピゲノム新規統合解析によるナルコレプシー遺伝要因の探索と発症機序の検討

• Project/Area Number: 17J01616
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Human genetics
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 杉本(嶋多) 美穂子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2017-04-26 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2017: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 脂肪酸代謝 / メタボローム / 脳脊髄液 / CD4+T細胞 / CD8+T細胞 / ナルコレプシー / DNAメチル化 / 視床下部

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、多数の層のオミックスデータを取得し、それらを統合的に解析することで、オッズは小さくとも真にナルコレプシーに関連する要因を同定することを目的としていた。前年度までに血液、脳のサンプルを用いた網羅的なDNAメチル化解析を実施し、各々の解析において候補遺伝子を同定していた。今年度は、それらの結果を比較することで、脳組織や血液細胞特異的な遺伝要因、並びに両組織において共通して関連を示す要因について検討を行った。その結果複数の脂肪酸代謝に関わる遺伝子領域のメチル化が、両組織において共に関連を示すという結果が得られ、ナルコレプシーにおける脂肪酸代謝の重要性が示唆された。
そこで今年度はさらに患者・対照群の脳脊髄液を用いた網羅的なメタボローム解析を実施した。その結果、ヒスチジンがナルコレプシーと最も強い関連を示し(P = 4.0 ×10-4)、その他22の代謝物質が有意な関連を示した。それらの代謝物質を用いたパスウェイ解析の結果、糖原性アミノ酸の代謝に関わるパスウェイが検出され、ナルコレプシーにおいて脂肪酸代謝が障害されていることに対する代償的な変化である可能性が示唆された。
また今年度はCD4+T細胞とCD8+T細胞における網羅的なメチル化解析も実施した。その結果、全血から抽出したDNAを用いてすでに実施していたメチル化解析の結果と同様に、患者群における全体的な低メチル化傾向が見られた。また、CD8+T細胞においては、CCR5やCCL5といったケモカイン関連遺伝子領域上流のメチル化の関連が同定された。
以上の結果から、エピゲノムの観点からも免疫系ならびに代謝系の異常が発症機序に関与することが支持されたと共に、メチル化が全体的に低くなることも疾患の発症に寄与している可能性が示唆された。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Epigenome-wide association study of narcolepsy-affected lateral hypothalamic brains, and overlapping DNA methylation profiles between narcolepsy and multiple sclerosis (2020)
  • Author(s): Shimada M, Miyagawa T, Takeshima A, Kakita A, Toyoda H, Niizato K, Oshima K, Tokunaga K, Honda M
  • Journal Title: Sleep Volume: 43 Issue: 1
  • DOI: 10.1093/sleep/zsz198
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metabolome Analysis Using Cerebrospinal Fluid From Narcolepsy Type 1 Patients (2020)
  • Author(s): Mihoko Shimada, Taku Miyagawa, Tohru Kodama, Hiromi Toyoda, Katsushi Tokunaga, Makoto Honda
  • Journal Title: Sleep Volume: 未定 Issue: 11
  • DOI: 10.1093/sleep/zsaa095
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epigenome-wide association study of DNA methylation in narcolepsy: an integrated genetic and epigenetic approach (2018)
  • Author(s): Shimada Mihoko、Miyagawa Taku、Toyoda Hiromi、Tokunaga Katsushi、Honda Makoto
  • Journal Title: Sleep Volume: 41 Issue: 4 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1093/sleep/zsy019
  • Peer Reviewed
• [Presentation] EWAS of narcolepsy-affected lateral hypothalamic brain and overlapping methylation profile between narcolepsy and multiple sclerosis (2019)
  • Author(s): Mihoko Shimada, Taku Miyagawa, Katsushi Tokunaga, Makoto Honda
  • Organizer: 国際ゲノム会議
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 後部視床下部と側頭葉皮質サンプルを用いたナルコレプシーに関連するDNAメチル化の探索 (2019)
  • Author(s): 嶋多美穂子
  • Organizer: 日本睡眠学会第44回定期学術集会
• [Presentation] DNA methylation profile of narcolepsy-affected brain and overlapping methylation profile between narcolepsy and multiple sclerosis (2019)
  • Author(s): Mihoko Shimada, Taku Miyagawa, Katsushi Tokunaga, Makoto Honda
  • Organizer: アメリカ人類遺伝学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Metabolomic analysis of cerebrospinal fluid in narcolepsy (2019)
  • Author(s): Mihoko Shimada, Taku Miyagawa, Katsushi Tokunaga, Makoto Honda
  • Organizer: 日本人類遺伝学会
• [Presentation] Genome-and epigenome-wide association studies identified CCR3 region as a candidate susceptibility loci for narcolepsy (2018)
  • Author(s): Shimada, Taku Miyagawa, Hiromi Toyoda, Katsushi Tokunaga, Makoto Honda
  • Organizer: ASRS（第9回アジア睡眠学会）
• [Presentation] ナルコレプシーのDNAメチル化解析 (2018)
  • Author(s): 嶋多美穂子
  • Organizer: 日本睡眠学会 第43回定期学術集会
  • Invited
• [Presentation] EWAS of narcolepsy-affected brain and overlapping methylation profile between narcolepsy and neurological disorders (2018)
  • Author(s): 嶋多美穂子, 宮川卓, 徳永勝士, 本多真
  • Organizer: 日本人類遺伝学会 第63回大会
• [Presentation] An integrated genetic and epigenetic approach identified new candidate genetic loci for narcolepsy (2018)
  • Author(s): Mihoko Shimada, Taku Miyagawa, Hiromi Toyoda, Katsushi Tokunaga, Makoto Honda
  • Organizer: American Society of Human Genetics 2018
• [Presentation] An epigenome-wide DNA methylation analysis of narcolepsy and integrative analysis with GWAS data (2017)
  • Author(s): 嶋多美穂子, 宮川卓, 豊田裕美, 徳永勝士, 本多真
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第62回大会