新生児脳神経障害における臍帯由来間葉系細胞の機能解析と新規治療への応用

• Project/Area Number: 17J02535
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Embryonic/Neonatal medicine
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 向井 丈雄 東京大学, 医科学研究所, 特別研究員(PD) (60871324)
• Project Period (FY): 2017-04-26 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000); Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 新生児低酸素性虚血性脳症 / 脳性麻痺 / 間葉系細胞 / 臍帯 / 神経栄養因子 / 再生医療 / 新生児脳障害

Outline of Annual Research Achievements

神経傷害モデルとして、マウス胎児皮質ニューロンの初代培養を用いて、oxygen-glucose depletion(OGD)による神経傷害モデルを作成し、臍帯由来間葉系細胞（UC-MSCs）と共培養する系を用いた。通常培養条件ではニューロンはクラスターを形成し軸索を伸長するが、OGD後ではクラスター形成が破壊され、軸索萎縮が認められた。一方UC-MSCsと共培養するとこれらのクラスター破壊や軸索萎縮が改善する所見が認められた。このモデルに対してBDNFとHGFの中和抗体を用いてBDNFとHGFの神経修復への寄与を確かめることとした。結果、UC-MSCsは恒常的にBDNFやHGFといった神経栄養因子を分泌しており、その分泌濃度には少なからずロット差があることがわかった。UC-MSCsはOGDにより傷害されたニューロンに対して神経修復と神経保護の両方の作用を発揮し、UC-MSCsから分泌されるBDNF、HGFが重要な役割を担っていると考えられたが、特に神経修復作用においては中和抗体での検討にて他の分泌因子の関与も示唆された (Front Neurol. 2018;9:466.)。
2018年5月より特別研究員PDとしてスウェーデンのカロリンスカ研究所に渡欧し低酸素性虚血性脳症モデルであるRice-Vannucci modelを作成し、UC-MSCsを用いて治療効果・メカニズムを検討している。また、in vitroにおいてもHIモデルを作成し発症メカニズムについて研究を継続している。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Body Temperature, Heart Rate, and Short-Term Outcome of Cooled Infants (2019)
  • Author(s): Tsuda Kennosuke、Iwata Sachiko、Mukai Takeo、Shibasaki Jun、Takeuchi Akihito、Ioroi Tomoaki、Sano Hiroyuki、Yutaka Nanae、Takahashi Akihito、Takenouchi Toshiki、Osaga Satoshi、Tokuhisa Takuya、Takashima Sachio、Sobajima Hisanori、Tamura Masanori、Hosono Shigeharu、Nabetani Makoto、Iwata Osuke
  • Journal Title: Therapeutic Hypothermia and Temperature Management Volume: 9 Issue: 1 Pages: 76-85
  • DOI: 10.1089/ther.2018.0019
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells Contribute to Neuroprotection in Neonatal Cortical Neurons Damaged by Oxygen-Glucose Deprivation (2018)
  • Author(s): Mukai Takeo、Tojo Arinobu、Nagamura-Inoue Tokiko
  • Journal Title: Frontiers in Neurology Volume: 9 Pages: 466-466
  • DOI: 10.3389/fneur.2018.00466
  • NAID: 40021867531
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mesenchymal stromal cells as a potential therapeutic for neurological disorders. (2018)
  • Author(s): Mukai T, Tojo A1, Nagamura-Inoue T
  • Journal Title: Regenerative Therapy Volume: 9 Pages: 32-37
  • DOI: 10.1016/j.reth.2018.08.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dose-Dependent Effect of Intravenous Administration of Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells in Neonatal Stroke Mice (2018)
  • Author(s): Tanaka E, Ogawa Y, Mukai T, Sato Y, Hamazaki T, Nagamura-Inoue T, Harada-Shiba M, Shintaku H, Tsuji M.
  • Journal Title: Frontiers in neurology Volume: 9 Pages: 133-133
  • DOI: 10.3389/fneur.2018.00133
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Intravenous injection of umbilical cord-derived mesenchymal stromal cells attenuates reactive gliosis and hypomyelination in a neonatal intraventricular hemorrhage model (2017)
  • Author(s): Mukai T, Mori Y, Shimazu T, Takahashi A, Tsunoda H, Yamaguchi S, Kiryu S, Tojo A, Nagamura-Inoue T.
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 355 Pages: 175-187
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2017.05.006
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Cell Therapy for Neonatal brain injury (2019)
  • Author(s): Takeo Mukai, Ulrika Aden
  • Organizer: Karolinska Institute- JAPAN Seminar
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Japanese approach to extremely preterm infants and perspective of regenerative therapy (2018)
  • Author(s): Takeo Mukai, Ulrika Aden
  • Organizer: Karolinska Institute Neonatal Seminar
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] EXPERIENCE OF NATIONWIDE ONLINE CASE REGISTRY OF THERAPEUTIC HYPOTHERMIA FOR NEWBORNS WITH HYPOXIC-ISCHEMIC-ENCEPHALOPATHY FROM THE FIRST 3 YEARS IN JAPAN (2018)
  • Author(s): 2.T. Mukai, M. Nabetani, K. Tsuda, H. Sano, N. Yutaka, T. Ioroi, A. Takahashi, A. Takeuchi, J. Shibasaki, S. Hosono, T. Tokuhisa, T. Takenouchi, H. Sobajima, M. Tamura, O. Iwata.
  • Organizer: The 7th Congress of the European Academy of Paediatric Societies (Paris)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 臍帯由来間葉系細胞由来BDNF・HGFは神経修復を促進する (2018)
  • Author(s): 向井丈雄
  • Organizer: 第17回日本再生医療学会総会
• [Presentation] Neurotropism and Neuroprotective effect in umbilical cord-Mesenchymal Stromal Cells (2017)
  • Author(s): Takeo Mukai
  • Organizer: ISCT, London
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新生児脳神経系障害における臍帯由来間葉系細胞の機能解析と新規治療への応用 (2017)
  • Author(s): 向井丈雄
  • Organizer: 第120回日本小児科学会学術集会