マスト細胞上の新規リゾホスファチジルセリン（ＬｙｓｏＰＳ）受容体の同定

• Project/Area Number: 17J02597
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 岸 貴之 東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2017-04-26 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2019: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2018: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2017: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
• Keywords: LysoPS / TRPチャネル / マスト細胞 / 痒み / GPCR

Outline of Annual Research Achievements

リゾホスファチジルセリン（LysoPS）はマスト細胞脱顆粒、神経細胞の突起伸長など、多彩な薬理作用を有することが知られている。これまでに、LysoPSには4つのGPCR型受容体が同定されており、その個体レベルでの生理・病理的機能が分かりつつある。一方、LysoPSのマスト細胞脱顆粒作用を担う受容体はこれまで不明であり、同受容体（LPSx）の同定はマスト細胞が関与する様々な疾患への創薬につながる課題である。
研究代表者はこれまでに、有機化学系の研究室と共同で合成したLysoPS構造類似体の中から、極めて強力にマスト細胞脱顆粒反応を誘導するLPSxアゴニストを創製していた。また、本化合物によるマスト細胞の脱顆粒反応が、TRPチャネルのブロードな阻害剤で減弱することを見出していた。また、ラット腹腔由来マスト細胞初代培養系においてsiRNAを導入する系を構築した。
本年度では、ラット腹腔由来マスト細胞に発現する複数のTRPチャネルに着目し、siRNAによるノックダウンを行った。その結果、LPSx候補になるTRPチャネルとして、TRPM7を同定した。本成果は、これまで全く不明であったマスト細胞上のLPSxの同定に大きく前進する結果である。しかし、TRPM7全身性KOマウスは致死であるため、申請期間中の解析は行うことができなかった。一方、研究代表者は、LPSxアゴニストをマウスに投与し、薬理作用を評価し、LPSxを投与したマウスが顕著な掻き行動を呈することを見出した。この結果から、LPSxの阻害剤の同定が痒みを標的とする新規創薬につながる可能性が示唆された。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Probing the Hydrophobic Binding Pocket of G-Protein-Coupled Lysophosphatidylserine Receptor GPR34/LPS1 by Docking-Aided Structure?Activity Analysis (2017)
  • Author(s): Sayama Misa、Inoue Asuka、Nakamura Sho、Jung Sejin、Ikubo Masaya、Otani Yuko、Uwamizu Akiharu、Kishi Takayuki、Makide Kumiko、Aoki Junken、Hirokawa Takatsugu、Ohwada Tomohiko
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 60 Issue: 14 Pages: 6384-6399
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00693
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A single extracellular amino acid in Free Fatty Acid Receptor 2 defines antagonist species selectivity and G protein selection bias (2017)
  • Author(s): ugenia Sergeev, Anders HΦjgaard Hansen, Daniele Bolognini, Kouki Kawakami, Takayuki Kishi, Junken Aoki, Trond Ulven, Asuka Inoue, Brian D. Hudson & Graeme Milligan
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: Volume 7, Issue 1 Issue: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14096-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 17,18-EpETE-GPR40 axis ameliorates contact hypersensitivity by inhibiting neutrophil mobility in mice and cynomolgus macaques (2017)
  • Author(s): Nagatake T, Shiogama Y, Inoue A, Kikuta J, Honda T, Tiwari P, Kishi T, Yanagisawa A, Isobe Y, Matsumoto N, Shimojou M, Morimoto S, Suzuki H, Hirata S, Steneberg P, Edlund H, Aoki J, Arita M, Kiyono H, Yasutomi Y, Ishii M, Kabashima K, Kunisawa J
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: S0091-6749 Issue: 2 Pages: 32949-32944
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.09.053
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 酸化リン脂質の新規薬理作用とその受容体 (2018)
  • Author(s): 岸貴之、井上飛鳥、石黒純、大村谷昌樹、青木淳賢
  • Organizer: 第17回生物化学若手研究者セミナー「次世代を担う薬学若手研究者の集い」
• [Presentation] PUFA含有リン脂質酸化物の新たな機能とその受容体の解析 (2018)
  • Author(s): 岸貴之、井上飛鳥、石黒純、吉田美沙紀、大村谷昌樹、青木淳賢
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] 酸化脂質に応答する霊長類特異的受容体、MRGX4のマウス機能的ホモログの同定 (2017)
  • Author(s): 岸貴之、井上飛鳥、青木淳賢
  • Organizer: 生命科学系学会合同年次大会 ConBio2017