新規血管作動性物質の動脈硬化性疾患バイオマーカーへの応用

• Project/Area Number: 17J02716
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Research Field: Laboratory medicine
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 白井 玲美奈 東京薬科大学, 生命科学研究科, 特別研究員(DC2)
• Project Period (FY): 2017-04-26 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥1,900,000 (Direct Cost: ¥1,900,000); Fiscal Year 2018: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2017: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
• Keywords: 動脈硬化 / バイオマーカー / 血管内皮細胞 / マクロファージ / 血管平滑筋細胞 / 血管作動性物質

Outline of Annual Research Achievements

世界の第一位の死因である虚血性心疾患 (CAD) は動脈硬化に起因する。動脈硬化性疾患を予知し、血管壁細胞 (内皮細胞、マクロファージ、平滑筋細胞) を直接標的にした新たな治療法を開発すべく、本研究では、新規血管作動性物質 (Chemerin、Vaspin、Vasostatin-1、Legumain) に着目し、基礎と臨床を橋渡しするトランスレーショナルリサーチを行った。

1) in vitro、in vivoの検討： Chemerinの活性中心であるChemerin-9、Vasostatin-1、Legumainは、血管内皮細胞において炎症促進性及び接着因子の発現を抑制し、Chemerin-9は単球接着も抑制した。また、Chemerin-9及びVasostatin-1は、THP-1細胞由来マクロファージの泡沫化及び血管平滑筋細胞の遊走を抑制し、一方、Legumainは促進した。Chemerin-9は血管平滑筋細胞の増殖も抑制した。Chemerin-9またはVasostatin-1をApoe欠損マウスへ持続投与すると、大動脈のプラーク形成の進展は有意に抑制されたが、Legumain投与では促進傾向であった。

2) 臨床研究：Vasostatin-1はヒト橈骨動脈の中膜石灰化病変に強発現していた。また、CAD患者の冠動脈硬化病変ではChemerinの発現は殆ど認められなかったが、ChemR23の発現は僅かに認められた。冠動脈におけるChemR23は非CAD患者と比べCAD患者では発現が高い傾向にあった。一方、Vaspinは非CAD患者の正常冠動脈では殆ど発現していなかったが、CAD患者の冠動脈硬化病変内に強く発現していた。CAD患者におけるChemR23及びVaspinの発現の増加は、動脈硬化の進展に抗うためと考えられた。

Research Progress Status

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Legumain Promotes Atherosclerotic Vascular Remodeling. (2019)
  • Author(s): Ozawa N, Sato Y, Mori Y, Masuda H, Yamane M, Yamamoto Y, Shirai R, Watanabe R, Sato K, Mori Y, Hirano T, Watanabe T.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 20 Issue: 9 Pages: 2195-2195
  • DOI: 10.3390/ijms20092195
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inhibitory effects of vasostatin-1 against atherogenesis (2018)
  • Author(s): Sato Y, Watanabe R, Uchiyama N, Ozawa N, Takahashi Y, Shirai R, Sato K, Mori Y, Matsuyama T, Ishibashi-Ueda H, Hirano T, Watanabe T
  • Journal Title: Clinical Science Volume: 132 Issue: 23 Pages: 2493-2507
  • DOI: 10.1042/cs20180451
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Anti-atherogenic effects of vaspin on human aortic smooth muscle cell/macrophage responses and hyperlipidemic mouse plaque phenotype (2018)
  • Author(s): Sato K, Shirai R, Yamaguchi M, Yamashita T, Shibata K, Okano T, Mori Y, Matsuyama T, Ishibashi-Ueda H, Hirano T, Watanabe T
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 11 Issue: 6 Pages: 19-19
  • DOI: 10.3390/ijms19061732
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adropin contributes to anti-atherosclerosis by suppressing monocyte-endothelial cell adhesion and smooth muscle cell proliferation (2018)
  • Author(s): Sato K, Yamashita T, Shirai R, Shibata K, Okano T, Yamaguchi M, Mori Y, Matsuyama T, Ishibashi-Ueda H, Hirano T, Watanabe T
  • Journal Title: Int J Mol Sci Volume: 19 Issue: 5 Pages: 1293-1293
  • DOI: 10.3390/ijms19051293
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel phytopeptide osmotin mimics preventive effects of adiponectin on vascular inflammation and atherosclerosis (2018)
  • Author(s): Takahashi Y, Watanabe R, Sato Y, Ozawa N, Kojima M, Watanabe-Kominato K, Shirai R, Sato K, Hirano T, Watanabe T
  • Journal Title: Metabolism Volume: 83 Pages: 128-138
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2018.01.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Catestatin prevents macrophage-driven atherosclerosis but not arterial injury-induced neointimal hyperplasia (2018)
  • Author(s): Kojima M, Ozawa N, Mori Y, Takahashi Y, Watanabe-Kominato K, Shirai R, Watanabe R, Sato K, Matsuyama T, Ishibashi-Ueda H, Koba S, Kobayashi Y, Hirano T, Watanabe T
  • Journal Title: Thromb Haemost Volume: 118 Issue: 01 Pages: 182-194
  • DOI: 10.1160/th17-05-0349
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neopterin Counters Vascular Inflammation and Atherosclerosis (2017)
  • Author(s): Shirai R, Sato K, Yamashita T, Yamaguchi M, Okano T, Watanabe-Kominato K, Rena Watanabe R, Matsuyama T, Ishibashi-Ueda H, Koba S, Kobayashi Y, Hirano T, Watanabe T
  • Journal Title: J Am Heart Assoc Volume: 7 Issue: 3
  • DOI: 10.1161/jaha.117.007359
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 新規ペプチドVasostatin-1の動脈硬化抑制作用。 (2018)
  • Author(s): 佐藤裕希、内山のぞみ、小澤奈菜、白井玲美奈、佐藤健吾、渡部琢也。
  • Organizer: 第10回 大学コンソーシアム八王子学生発表会
• [Presentation] Vasostatin-1の動脈硬化抑制作用。 (2018)
  • Author(s): 佐藤裕希、内山のぞみ、小澤奈菜、白井玲美奈、佐藤健吾、渡部琢也。
  • Organizer: 第7回 医薬工３大学包括連携推進シンポジウム
• [Presentation] 血管炎症および動脈硬化に対する Neopterinの抑制作用。 (2018)
  • Author(s): 白井玲美奈、佐藤健吾、松山高明、木庭新治、平野勉、植田初江、渡部琢也。
  • Organizer: 東京薬科大学 生命科学部設立25周年記念シンポジウム
• [Presentation] Anti-Atherogenic Effects of Vaspin on Human Aortic Smooth Muscle Cell/Macrophage Responses and Hyperlipidemic Mouse Plaque Phenotype. (2018)
  • Author(s): Shirai R, Yamaguchi M, Sato K, Shibata K, Okano T, Yamashita T, Mori Y, Matsuyama T, Ishibashi-Ueda H, Hirano T, Watanabe T.
  • Organizer: 第50回 日本動脈硬化学会学術集会
• [Presentation] Novel Phytopeptide Osmotin Mimics Atheroprotective Effects of Adiponectin via AdipoR1. (2017)
  • Author(s): Takahashi Y, Watanabe R, Sato Y, Ozawa N, Shirai R, Sato K, Watanabe T.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A potent vasoconstrictor Kisspeptin-10 accelerates atherosclerosis: amelioration by its receptor GPR54 antagonist. (2017)
  • Author(s): Sato K, Shirai R, Yamashita T, Yoshizawa H, Watanabe R, Matsuyama T, Ishibashi-Ueda H, Koba S, Kobayashi Y, Hirano T, Watanabe T.
  • Organizer: European Society of Cardiology Congress 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Facilitatory Effects of Fetuin-A on Atherosclerosis. (2017)
  • Author(s): 白井玲美奈、内藤千聖、橋本澪、高橋由衣、小島美穂、渡部麗奈、佐藤健吾、磯良崇、渡部琢也。
  • Organizer: 第49回 日本動脈硬化学会学術集会
• [Presentation] Preventive Effects of Adropin on Atherosclerosis. (2017)
  • Author(s): 山下智之、白井玲美奈、吉澤隼巳、佐藤健吾、渡部琢也。
  • Organizer: 第49回 日本動脈硬化学会学術集会