| Project/Area Number |
17J03861
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Section | 国内 |
|---|
| Research Field |
Medical pharmacy
|
|---|
| Research Institution | Chiba University |
|---|
Principal Investigator |
薄田 健史 千葉大学, 医学薬学府, 特別研究員(DC2)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2019-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2018)
|
| Budget Amount *help |
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2017: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
|
|---|
| Keywords | HLA / 特異体質薬物毒性 / 免疫毒性 / 免疫寛容 / T細胞 / 動物モデル / PD-1 / 毒性評価モデル |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに、ヒト-マウスキメラ型HLA遺伝子(HLA-B*57:01)を導入したトランスジェニックマウス(B*57:01-Tg)から寛容系の免疫応答の代表格とされるPD-1受容体を排除した動物モデル(B*57:01-Tg/pd-1-/-)を新規に作出し、特異体質薬物毒性 (IDT)が鋭敏に評価可能となる系を確立できることを期待していた。しかしながら、Cardoneらが続報で「抗PD-1抗体処置によりPD-1を除去したB*57:01-Tgにおいてもアバカビル(ABC)によるIDTの鋭敏な評価が可能とならない」と報告したことから (J Clin Invest., 2018)、B*57:01-Tg/pd-1-/-用いることの必要性が図らずも否定されてしまった。
そこで今年度は、他の免疫寛容系として制御性CD4+ T細胞に着目し、抗CD4抗体処置によりCD4+ T細胞を除去したB*57:01-Tgを用いた毒性試験を実施した。1%ABCを含む混餌をB*57:01-Tgに3週間経口投与し、かつ3日毎にABCを耳介に塗布した各マウスより単離したリンパ節では、CD8+メモリーT細胞（CD44highCD62Llow）の割合が野生型同腹子（LM）と比較して有意に増加しており、CD4+ T細胞除去条件ではさらに顕著に増加した。加えて、CD4+ T細胞除去B*57:01-Tgでは両耳において顕著な発赤が観察され、真皮組織中への炎症性リンパ球の浸潤やCD8+ T細胞の集積も同時に認められた。一方で、肝臓においてはCD8+ T細胞の集積が組織学的所見として認められたものの、血清ALT値は正常であり、肝障害は認めなかった。以上より、B*57:01-TgのCD4+ T細胞を除去することでABCによる皮膚特異的なIDTの再現が可能となることが示唆された。
|
| Research Progress Status |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
|
