| Project/Area Number |
17J04162
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Research Field |
General medical chemistry
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
布施 雄士 筑波大学, 人間総合科学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2017-04-26 – 2019-03-31
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| Project Status |
Declined (Fiscal Year 2018)
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| Budget Amount *help |
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2018: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2017: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | Nrf2システム / オーラノフィン / ゼブラフィッシュ / 遺伝学 / 毒性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体防御機構Nrf2システムの応答能を調節していると予想されたTxnl1の機能解析を行った。Txnl1は、Nrf2活性化剤のうちオーラノフィンという薬剤への応答性に関与していると予想された因子である。当初の予定通り、ゼブラフィッシュをモデル動物として用い、Txnl1ノックアウト系統およびTol2トランスジェニックシステムによるTxn11過剰発現系統を作出することに成功した。しかし予想と異なり、両系統はどちらもオーラノフィンへの応答性は正常であった。そこで、第2候補であったNarsに着目し、この遺伝子のノックアウト系統を作出した。オーラノフィンに対する応答能を確かめたところ、予想とは逆にNrf2標的遺伝子が強く誘導される傾向を見出したため、さらに解析を進めている。またこの系統は、受精後4日目前後から頭部や目が小さくなるという発生異常の表現型も示した。このノックアウト系統を解析していくことにより、Nrf2システムのみならず、Nars遺伝子の発生における重要な役割も明らかになることが予想される。
上記遺伝学的な解析とは別の観点からオーラノフィンに着目した研究も行った。オーラノフィンは、関節リウマチの治療薬として市販されており、他のNrf2活性化剤と比べ毒性が低いことが予想された。そこで、Drug repositioningというコンセプトに着目し、オーラノフィンをより安全なNrf2活性化剤として利用し、生体防御能を活性化できると考えた。このことを、ゼブラフィッシュ胚を用いた生存率解析で検証すると、確かにオーラノフィンは過酸化水素曝露後の生存率を顕著に改善することがわかった。また、他のNrf2活性化剤が複合毒性を示すことが知られていた亜ヒ酸との組み合わせでも、明らかな毒性を示さず、抵抗性を賦与できた。よってオーラノフィンをより安全なNrf2活性化剤として使用できることが示唆された。
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| Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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